，， ，步枢，，

肝豆状核变性(Wilson’s disease，WD)是常染色体隐性遗传病，致病基因(ATP7B基因)位于13号染色体，如果ATP7B基因发生突变，P型ATP酶功能减低或缺失，铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)的合成减少，加上胆道排铜减少，铜离子沉积于肝、脑、角膜等器官或组织，引起相应症状[1]。该病早期症状不典型，表现形式多样，早期诊断困难，容易误诊或漏诊。本病若早期得到规范治疗，大部分病人病情可缓解，能正常生活，所以早期诊断尤其重要，现回顾性分析我院收治的12例WD病人的临床资料，总结该病的临床特点，为早期诊断和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年3月—2018年2 月收集我科收治确诊的12例WD病人，男8例，女4例，男女性比例2∶1；年龄9岁～38岁(26.6岁±8.3岁)，发病年龄(20.6±8.1)岁；2例有明确WD家族史。

1.2 诊断标准 至少具备以下2项：①有肝病症状或神经系统损害的表现；②可见角膜K-F环；③血清铜蓝蛋白显著降低。所有病例均经过基因检测明确诊断[2]。

1.3 排除标准 自身免疫性肝炎、肝硬化、病毒性肝炎、其他原因的神经精神异常。

1.4 分型 临床分型参照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[1]。①肝型：血清转氨酶增高；急性或慢性肝炎；暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)；肝硬化(代偿或失代偿)。②脑型：运动障碍；有帕金森综合征表现；口-下颌肌张力障碍；精神症状。③其他类型：肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血。④混合型：以上各型的组合。

1.5 观察指标 所有病例随访超过1年，统计发病年龄、血清铜蓝蛋白、角膜K-F环、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血红蛋白(HB)、血小板计数(PLT)、颅脑磁共振成像等。

2 结 果

2.1 临床特点

2.1.1 分型 肝型1例(8.3%)，脑型10例(83.4%)，混合型1例(8.3%)。不同分型肝豆状核变性病人年龄、发病年龄详见表1。

表1 不同分型肝豆状核变性病人年龄、发病年龄 岁

2.1.2 肝损害的表现 主要为乏力，转氨酶升高。

2.1.3 神经系统损害表现 9例出现不自主运动，6例出现强直性肌张力增高，4例有构音障碍，4例出现病理征。

2.2 实验室检查(见表2) 10例(83.4%)病人角膜K-F环阳性，其中脑型病人9例(90.0%)；2例(16.7%)存在肝功能AST、ALT异常，12例(100.0%)血清铜蓝蛋白降低。所有病人血红蛋白正常，2例(16.7%)病人血小板降低。

表2 各型肝豆状核变性病人实验室检查结果

2.3 影像学检查 11例(91.7%)病人脑部MRI检查阳性，病变累及范围广，累及 2个以上部位者2例，多呈对称性病变。6例出现脑萎缩。

2.4 治疗与转归 所有病人使用青霉胺驱铜治疗、低铜饮食及加用保肝等辅助治疗，11例(91.7%)病人临床症状改善，1例(8.3%)病情无明显变化。

3 讨 论

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传病，流行病学调查结果显示该病的患病率为1/30 000[3]。人体内存在P型ATP酶，其功能是将铜转运到高尔基体的反面内质网，参与合成有活性的铜蓝蛋白，也可增加铜从胆道排泄。该酶由13号染色体ATP7B基因编码，ATP7B突变可导致P型ATP酶功能减低或丧失，使铜蓝蛋白合成减少，胆道排铜减低，铜离子沉积于肝、脑、角膜等器官或组织，导致该部位组织损伤，出现相应临床症状[1]。该病以肝脏、大脑、角膜最常受累，肾脏、皮肤、心脏、胰腺及血液系统也可累及。

铜离子在组织的沉积有先后顺序，最先沉积于肝脏，之后是脑、肾、角膜和其他器官或组织，所以肝脏损伤症状最早出现，常被误诊为肝炎等其他肝脏疾病，肝脏损伤症状较神经精神损伤的症状早10年左右出现。本组病例资料以肝病症状为首发表现的仅1例，考虑与本组资料样本量较少及就诊我科的病人均以神经系统症状为主有关。本组资料中以神经精神系统症状为首发者年龄为(23.0±6.4)岁，与文献报道一致[4]。本组资料显示，肝型及混合型病人的ALT、AST较脑型高，与铜最先于肝内蓄积、肝损伤的病理表现相符。本组资料中，神经精神系统损害的症状依次为：不自主运动9例(75.0%)，肌张力增高4例(33.3%)，构音障碍3例(25.0%)，病理征阳性2例(16.7%)。与张栩[5]的报道基本一致。

血清铜蓝蛋白是诊断WD最常用的实验室指标，血清铜蓝蛋白的测定，可作为WD筛查简便且可靠的方法[6]。研究显示约96%的 WD病人血清铜蓝蛋白浓度降低，本研究中所有病人的血清铜蓝蛋白降低，符合相关报道[7]。

铜沉积于角膜的后弹力层形成角膜K-F环，肉眼或裂隙灯下可见角膜后弹力层周边灰色或棕色的色素环[8]，是WD特征性体征，可作为WD的诊断依据。并非所有WD病人均可见角膜K-F环，年龄小于7岁的病人阳性率最低，所以角膜K-F 环作为诊断依据也有一定的局限性[9]。Mak等[10]研究显示，44%～62%的肝型WD病人可见角膜K-F环，有95%的脑型WD病人可见角膜K-F环，本组资料显示有K-F环病人为10例(83.4%)，而脑型病人K-F阳性率为90.0%(9/10)，与Mak等[10]研究显示的脑型WD病人角膜K-F环阳性率较高一致。 本组资料可见有部分WD病人存在血液系统损害，有2例(16.7%)病人出现血小板减低，考虑与铜在血液系统沉积、造成血液系统损害有关[7]。

磁共振可清晰显示颅内结构，定位较准确，已作为WD诊断的一种重要方法。铜在脑实质内沉积可引起脑组织海绵状变性、脱髓鞘改变或胶质增生，铜主要沉积于基底节的神经核团，包括豆状核、尾状核、屏状核以及与锥体外系功能有关的丘脑底核、黑质和红核[11]。磁共振扫描可见 T1WI低或稍低信号，T2WI稍高或高信号。WD病人脑部灰质T2WI上出现高信号的机制是脑组织水肿、胶质增生、神经元坏死及囊样变性；白质在 T2WI上表现为高信号是由于脱髓鞘、软化、海绵样变性及空洞形成[12]。本组WD病人中，头颅MRI发现基底节区异常信号者为11例，阳性率91.7%，高于年媛媛等[13]报道的MRI阳性率(71.0%)，可能与本组资料中主要以脑型病人为主有关。本组资料中基底节核团受累顺序依次为豆状核、尾状核、丘脑，另外，大部分病例还有脑萎缩表现。

WD主要药物治疗方法是驱铜治疗，驱铜治疗的药物可降低体内游离铜的浓度，减少铜沉积，降低其产生的自由基对组织器官的损害。青霉胺作为铜离子螯合剂，是目前使用最多的驱铜药物，另外，低铜饮食、减少肠道对铜的吸收也是减轻铜蓄积的方法。锌剂可减少肠道吸收铜，亦可降低体内的铜蓄积，研究发现青霉胺与锌剂合用是安全有效的[14]。本研究所有病人均给予低铜饮食，予青霉胺驱铜治疗，11例病人症状有好转。

WD发病率较低，临床上较少见，早期症状不典型，临床表现多变，早期诊断难度较大，如果病变未能及时诊断，铜在体内蓄积量逐渐增多，可导致组织器官永久性损伤，严重的会出现暴发性肝衰竭，危及生命。

因此，年轻病人，首发症状为肝病、锥体外系症状、肾损害者，病因未明，应尽早行血清铜蓝蛋白、颅脑磁共振等相关检查，以明确有无WD可能。

[1] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志，2008，41(8)：566-569.

[2] Hahn SH.Population screening for Wilson’s disease [J].Ann N Y Acad Sci，2014(1315)：64-69.

[3] Ala A，Walker AP，Ashkan K，et al.Wilson’s disease[J].Lancet，2007，369(9559)：397-408.

[4] 虞冬辉．肝豆状核变性52例临床分析[J]．湖北科技学报(医学版)，2012，26(4)：312 -314．

[5] 张栩.肝豆状核变性70例临床分析[J].宁夏医学杂志，2017，39(6)：540-543.

[6] Hahn SH，Lee SY，Jang YJ，et al．Pilot study of mass screening for Wilson’s disease in Korea [J]．Molecular Genetics and Metabolism，2002，76(2)：133 -136．

[7] 苏明川，刘秀华，谢林伸，等.肝豆状核变性患者肝功能、尿铜和血清铜蓝蛋白的相关性分析[J].四川医学，2014，35(11)：1462-1464.

[8] Steindl P，Ferenci P，Dienes HP，et al．Wilson’s disease in patients presenting with liver disease：a diagnostic challenge[J]．Gastroentemlogy，1997，113(1)：212-218．

[9] Suvama JC．Kayser -Hcischer ring[J]．J Postgrad Med，2008，54(3)：238-240.

[10] Mak CM，Lam CW．Diagnosis of Wilson’s disease：a comprehensive review [J]．Crit Rev Clin Lab Sci，2008，45：263-290．

[11] 郑红伟，张伶，祁佩红，等.3.0TMR对肝豆状核变性颅脑病变的诊断与临床意义[J].影像诊断与介入放射学，2011，20(4)：252-255.

[12] Woodhams R，Ramadan S，Stanwell P，et al.Diffusion-weighted imaging of the breast：principles and clincical applications[J].Radiographics，2011，31(4)：1059-1084.

[13] 年嫒媛，盂宪梅，张德新，等．111例肝豆状核变性的临床分析[J]．中华肝脏病杂志，2013，21(2)：149 -150．

[14] Sinha S，Tlay AB．With drawla of penicillarnnie from zincBUlphatepenicillam in emaintenance thempy in Wilson’s disease：promisnig safe and cheap[J]．J Neurol Sci，2008，264(1-2)：129-132．