王 饶

随着全世界人口数量增加和人员流动不断扩大，结核病患者人数不断增多，发病率呈回升趋势，已引起全球广泛关注[1]。导致该现象发生的因素较多，主要为不合理应用抗结核药物引起耐多药肺结核发生率持续提升[2]。一般来说，耐多药肺结核主要是指对异烟肼、利福平等抗结核药物耐药的肺结核类型，治疗难度较大，治愈率低，患者生命质量较差[3]。阿米卡星是一种常见的氨基糖苷类抗生素，能对结核杆菌糖体产生作用，对细菌蛋白质合成进行干扰，杀菌活性较强，已发展成为临床上治疗耐药性肺结核的核心药物。以往多采用阿米卡星治短疗程（6个月）治疗，临床疗效有限[4]。而且，临床上针对超长疗程（12个月）阿米卡星治疗的效果及安全性仍存在较大争议[5]。本研究就超长疗程阿米卡星治疗耐多药肺结核患者的临床效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料所选研究对象为 2013年 4月至2015年4月本溪市第六人民医院呼吸科收治的耐多药肺结核患者82例，病例纳入标准：均符合耐多药肺结核诊断标准[6]；采用抗结核药物初治、复治或反复治疗持续 2年以上，痰菌培养仍为阳性；至少对链霉素、异烟肼、利福平两种或以上主要抗结核药物耐药；均签署了知情同意书。排除标准：合并严重脏器疾病；资料不完整；治疗依从性差；对本研究所用药物耐药。以阿米卡星疗程不同将患者分为研究组与对照组，每组41例。研究组患者中男22例，女19例；年龄22～72岁，平均（50±8）岁；病程2～9年，平均（5.2±1.8）年。对照组患者中男21例，女20例；年龄24～75岁，平均（51±9）岁；病程2～9年，平均（5.4±1.5）年。本研究经本溪市第六人民医院伦理委员会批准后正式启动。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法所有患者入院后均给予吡嗪酰胺（成都锦华药业有限责任公司，批准文号：国药准字H51020877）口服，1.5 g/d；盐酸乙胺丁醇（广州白云山明兴制药有限公司，批准文号：国药准字H44020251），0.75 g/d，顿服；对氨基水杨酸钠（哈药集团制药总厂，批准文号：国药准字H23021719）口服，8.0 g/d；左氧氟沙星（辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20066458）口服，0.6 g/d；丙硫异烟胺（沈阳红旗制药有限公司，批准文号：国药准字 H21022339）口服，0.6 g/d。对照组在此基础上加用阿米卡星（四川方向药业有限责任公司，批准文号：国药准字 H51023304）短程治疗，疗程为6个月：针对体重小于55 kg的患者，给予阿米卡星每天0.4 g静脉滴注；对于体重大于等于55 kg的患者，给予阿米卡星每天0.5 g静脉滴注。研究组则加用阿米卡星超长疗程治疗，疗程为12个月，阿米卡星使用剂量及方式同对照组。

1.3 观察指标观察对照组患者治疗6个月、研究组治疗12个月时痰菌转阴情况，同时对两组患者的治疗效果及不良反应发生情况进行比较分析。

1.4 疗效判定标准治愈：治疗后痰菌检查连续6个月为阴性，病变吸收，肺部无活动性病变；显效：治疗后痰菌检查连续3个月以上为阴性，病变吸收；有效：治疗后痰菌检查连续 1个月以上为阴性，病变吸收；无效：未达上述标准[7]。总有效率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析使用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，以百分率表示计数资料，组间比较应用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较治疗6个月，两组患者的总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；疗程结束后，研究组患者疗程结束后与对照组治疗总效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疗程结束后临床疗效比较

2.2 痰菌转阴率比较治疗6个月，研究组、对照组患者痰菌转阴率分别为 41.5%（17/41）、36.6%（15/41），差异无统计学意义（χ2=0.21，P=0.651）；治疗24个月，研究组、对照组患者痰菌转阴率分别为 70.7%（29/41）、46.3%（19/41），差异有统计学意义（χ2=5.03，P=0.025）。

2.3 不良反应发生情况比较研究组患者肾毒性反应、耳毒性反应发生率较对照组高（均P＜0.05），但是两组胃肠道反应、肝毒性发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

耐多药肺结核在临床上较为常见。相关研究显示，在全球范围内，每年新发肺结核为耐多药肺结核的发生率超过5%，且人群中存在耐多药肺结核风险的人数超过50万人[8]。耐多药肺结核具有病程长、病情复杂、传染性强、痰菌转阴率低等特点，仅采用常规抗结核药物治疗效果并不理想[9]。因此，结核病研究领域关注的一个重点课题，便是寻找治疗耐多药肺结核及广泛耐药肺结核的特效方法。

以往，临床上多按照患者药敏试验结果选择具有较高敏感性的新药，经由增加一线、二线抗结核药物数量来提升临床疗效。通常情况下，在治疗强化期需选择5～6种药物，而巩固期则至少需要3种药物。有研究发现，在耐多药肺结核治疗中，吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、左氧氟沙星、丙硫异烟胺等药物基本无交叉耐药性[10]。此外，也有研究发现，在耐多药肺结核的治疗过程中，在常规化疗基础上增加二线注射药物，能促使痰菌转阴率提升，且能对不良反应发生风险进行控制[11]。

作为临床上一种常见的氨基糖苷类广谱抗菌药物，阿米卡星能有效杀灭结核分歧杆菌，在耐多药肺结核治疗中发挥着重要作用。虽然，阿米卡星与链霉素均为氨基糖苷类药物，但两者均表现为单药耐药，并无交叉耐药表现[12]。从这个意义上来说，耐链霉素菌株对阿米卡星有着较高的敏感性。研究认为，长时间服用阿米卡星会增加不良反应发生风险，常见的有耳毒性、肾损伤等，推荐使用3～6个月，但短疗程阿米卡星的临床疗效有限[13]。本研究发现，超长疗程组治疗的总有效率、痰菌转阴率均明显高于短疗程组。提示在耐多药肺结核病治疗中，延长阿米卡星疗程能改善综合疗效，且能提升痰菌转阴率，促使病灶充分吸收。

此外，在治疗安全性方面，超长疗程组肾毒性反应、耳毒性反应发生率较短疗程组高。这可能是因为，长时间使用阿米卡星致使体内出现药物蓄积现象，增加内耳药物浓度，对耳内毛细胞内线粒体蛋白质合成进行抑制，引发耳毒性反应。而肾毒性则可能是因为阿米卡星主要经静脉途径给药，自肾脏排出，长时间应用可引发药物蓄积，影响肾小管上皮细胞结构及功能，致使肾小球滤过率降低所致。此外，本研究中大部分患者不良反应程度均较轻，经对症处理后症状消失，提示大部分不良反应是可逆的，需加强患者不良反应健康宣传，并实施严密监控，提升治疗安全性。

综上所述，耐多药肺结核采用超长疗程阿米卡星治疗的效果理想，能提升远期疗效和痰菌转阴率，且有着较高的用药安全性。

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