李淑娟

（延安大学西安创新学院，陕西 西安 710100）

微生物转化是利用某种微生物产生的一种或几种酶的催化功能，对作为底物的某个有机化合物结构的特定位置进行改造，使其转化成结构相似的更有价值的新化合物，其本质即酶的转化。该技术主要是用于解决化学方法难以实现的复杂反应。目前，微生物转化技术广泛应用于化工医药产业，尤其是制药工业，为现代生物技术制药提供了新途径和新方法。

1 微生物转化在甾体药物中的应用

甾体类化合物是自然界广泛存在的一类天然化学成分，结构中具有环戊烷骈多氢菲甾体母核，甾体药物的工业生产主要通过改造天然的化合物而获得，但是应用化学方法改造时，合成步骤多，得率低，价格昂贵，而微生物转化技术的应用则使甾体药物的生产更加方便、经济。诺卡氏菌可将甲基睾丸素微生物转化获得甾体药物去氢甲睾酮[1]，转化后的去氢甲睾酮药效感化更强，主要用于治疗消耗性疾病、肿瘤、外伤、手术及老年骨质疏松等疾病。微生物简单节杆菌将雄烯二酮衍生物转化为雌酮[2]，转化率高达90%，转化后的雌酮可以用于治疗心血管疾病等。另外，利用微生物白色链霉菌将醋酸去氢表雄酮转化生成孕激素－炔诺酮[3]，转化后的炔诺酮活性大大提高，药效增强。

2 微生物转化在中药研究和生产中的应用

微生物中的酶能在温和条件下催化中药化学成分发生化学反应，这样不仅可以提高中药药效，降低中药不良反应，而且还可以去除中药中的大分子杂质。微生物转化技术为中药的研究和生产开辟了又一个空间。

2.1 甘草的微生物转化

甘草为豆科植物甘草的根及根状茎，甘草次酸是甘草重要的有效成分之一，但是含量低，只有0.1%左右。研究证明，甘草次酸不仅具有消炎、抗变态、抗利尿及美容功效，而且还具有皮质激素样作用，更重要的是甘草次酸能增强艾滋病毒感染者的免疫能力和制止病情发展，其衍生物具有抗肿瘤等作用。由于甘草次酸通常采用甘草酸水解来制备或从生药中采用溶剂提取来获得，然而水解反应不完全且会产生大量的副产物，而且甘草次酸的含量有限，采用微生物直接转化甘草来提高甘草次酸的含量。用微生物转化甘草不仅直接获得甘草的有效成分甘草次酸，而且也能获得更具活性的下游产品。如利用产β-葡萄糖醛酸酶的黄曲霉HC-12将甘草中的甘草酸转化成甘草次酸[4]，转化后的甘草次酸抗炎、镇痛活性较未转换的甘草显著性提高，并且药效作用迅速。

2.2 虎杖的微生物转化

中药虎杖是寥科植物虎杖的根和茎，具有祛风利湿、散癖定痛、止咳化痰等功效。虎杖有效成分主要是白藜芦醇及其糖苷和大黄素及其糖苷[5]。干燥虎杖根茎中白藜芦醇的含量为0.1%～0.2%，白黎芦醇苷（虎杖苷）的含量达0.76%～2.55%。白藜芦醇具有抑制肿瘤、抗氧化、抗血栓，抗过敏、抗动脉粥样硬化和具有高血脂症、冠心病、缺血性心脏病的防治作用，目前主要通过虎杖中的白黎芦醇苷转化获取。有研究用酸碱水解法对虎杖苷进行分解，但是酸碱会造成环境污染，降低产量，也有用改性纤维素酶直接对虎杖苷进行分解，但工艺较复杂、成本较高，不利于推广。而微生物转化法可高效地将白黎芦醇苷转化成白藜芦醇。曹庸[6]直接用微生物米曲霉发酵虎杖粗药材，使其中的虎杖苷转化为白黎芦醇，大大提高了白藜芦醇的收率。

3 微生物转化在天然药物研发中的应用

天然产物由于天然活性成分的结构比较复杂，分子中常有多个手性中心，用化学方法进行结构改造选择性差，还极易发生副反应，而微生物转化技术具有其他一般方法无法比拟的优势，可以为开发新药、提高药物疗效、降低药物毒副作用的研究提供新的手段。

3.1 紫杉醇的微生物转化

紫杉醇是从红豆杉树皮中提取的一种具有特殊骨架的二萜类生物碱，它具有抗肿瘤作用，是用于临床效果最好、毒副作用最低的抗癌药物之一。由于紫杉醇在红豆杉中的含量很低，而且红豆杉非常贫乏，因此限制了紫杉醇的进一步开发和应用。微生物转化就是将紫杉醇结构类似物－紫杉烷类化合物，通过利用生物酶的高度选择性转化成为紫杉醇的半合成前体，从而提高了资源的利用率，简化了分离过程，提供了一个解决紫杉醇来源问题的方法与思路。张昕欣等[7]优化发酵工艺，通过植物内生细菌欧文氏菌使紫杉醇前体转化为紫杉醇，产量显著增加。

3.2 大豆异黄酮的微生物转化

大豆异黄酮是一种黄酮类化合物，能改善人体动脉粥样硬化，防止更年期妇女骨质疏松，抑制肿瘤细胞生长，保护肾脏功能等。天然大豆异黄酮主要以糖苷形式存在，但研究发现，人体在吸收大豆异黄酮糖苷过程中先要将其转化成分子量更小、更容易吸收的大豆异黄酮苷元，在生物利用率方面，大豆异黄酮苷元生理活性要高于大豆异黄酮糖苷。目前制药业生产大豆异黄酮苷元的方法有酸水解、酶法水解等，酶水解是利用β-葡萄糖苷酶将大豆异黄酮糖苷转化为容易吸收的大豆异黄酮苷元，大大提高其生物的活性。刘海英[8]优化转化条件，利用微生物裂褶菌发酵β-葡萄糖苷酶将大豆异黄酮糖苷转化为苷元。

3.3 人参皂苷的微生物转化

人参皂苷是人参的主要活性成分[9]，它具有抗癌、抗氧化及抗衰老等疗效，其结构因糖基侧链不同，显示出的性质和功能也有较大差异。天然的人参中皂苷Rb1、Rg1、Re等含量较高，而 Rd、Rh1、Rh2等含量较少，人参皂苷的微生物转化即利用微生物中糖苷酶降解人参皂苷中糖基，使其转化成为另一种皂苷单体。微生物转化已成为人参主皂苷转化为稀有皂苷的一种重要方式。武伦鹏等[10]研究真菌GH26能将人参首要皂苷Rb1有效转化为人参稀有皂苷C-K[30]，最大转化率为76.6%。陈贺等[11]利用微生物固体发酵将人参中的主皂苷Rb1、Rb2、Rd和Rg1转化为具有更高生物活性的稀有人参皂苷C-K，其质量浓度达到0.11 mg/g。

4 结语

微生物转化是化学和生物科学的一门交叉学科，因此，任何在化学或生物学上的进展都将对微生物转化技术造成深远的影响。随着现代生物技术的成熟和发展、学科之间的交叉，微生物转化在药物的研究和生产领域会更加成熟。