李 雯 何 辉 金国华

(南通大学医学院人体解剖学系,江苏省神经再生重点实验室,神经再生协同创新中心,南通 226001)

在成年哺乳动物脑内有一类多能性干细胞,即神经干细胞(neural stem cells,NSCs),它们可以分化产生构成神经系统的3个主要细胞类型——神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞[1]。NSCs替代疗法是治疗中枢神经系统损伤和退行性病变的策略之一[2],如何能够促进成体NSCs向神经元分化是研究热点[3]。丙戊酸钠(valproate)是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可上调组蛋白乙酰化水平,在表观遗传层面调控基因的表达[4-5]。丙戊酸钠是临床常用的治疗癫痫以及双相情感障碍等疾病的药物[6],研究表明丙戊酸钠可抑制NSCs增殖,促进NSCs向神经元分化,并抑制其向星形胶质细胞和少突胶质细胞分化[7]。现就丙戊酸钠调控NSCs增殖与分化过程的机制进行综述,以期为丙戊酸钠治疗中枢神经系统损伤和退行性病变等的潜在临床价值提供线索。

1 丙戊酸钠概述

在哺乳动物胚胎期间的神经发育和成年之后的神经发生过程中,众多分子和信号通路都参与其中,而表观修饰能通过DNA 甲基化、组蛋白修饰等方式来调控这些重要功能分子的表达水平[8]。在过去的几十年中,组蛋白乙酰化修饰被广泛研究,组蛋白乙酰化主要发生在组蛋白H3、H4的氮端较保守的赖氨酸位置上,主要通过组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)协调进行,前者使组蛋白乙酰化水平升高,后者则能下调组蛋白的乙酰化[4]。……