吴珊珊 刘平先 综述 刘斌 审校

(1.西南医科大学附属医院儿科，四川泸州646000；2.四川大学生物治疗国家重点实验室，四川成都610000)

RhoA/ROCK通路在肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)发病机制中起着重要作用，RhoA/ROCK通路抑制剂可能成为治疗PAH的新兴药物[1]。Rho家族蛋白在真核生物组织中普遍存在，具有乌苷三磷酸酶(GTP)活性，在信号通路中发挥分子开关的作用，被称为Rho GTP酶[2]。RhoA是Rho家族蛋白中典型的成员，ROCK是RhoA的下游效应分子，包括 ROCK1和ROCK2两种亚型。该通路作用广泛，可影响细胞的收缩、增殖、迁移等多种生物学行为，参与PAH的发病过程[3]。现综述RhoA/ROCK信号通路在PAH病变中的分子机制，总结该通路抑制剂的临床研究进展。

1 RhoA/ROCK信号通路在PAH发病机制中的作用

PAH是心血管领域的难治性疾病，其病理生理特点主要为：肺血管收缩、肺血管重构、原位血栓生成、炎症反应等。研究发现，在PAH患者及多种PAH疾病动物模型体内[4-5]，RhoA/ROCK信号通路表达明显上调，该通路参与PAH的整个病理生理过程。

1.1 RhoA/ROCK信号通路与肺血管收缩

肺血管收缩在PAH发生的早期起着主要作用。在各种病因刺激下，内皮功能紊乱，致血管收缩与舒张平衡失调，造成血管收缩。血管中膜平滑肌细胞是血管收缩的执行者，其收缩机制包括钙调节机制、钙敏化机制以及微丝骨架重排等机制[6-8]。

研究发现，RhoA/ROCK 信号通路主要调节钙敏化机制，通过抑制肌球蛋白磷酸化酶，调节肌球蛋白轻链的磷酸化水平，参与平滑肌细胞的收缩过程或者直接磷酸化肌球蛋白轻链介导平滑肌细胞收缩[9]。也有研究认为 ROCK的激活可调节收缩蛋白对Ca2+的敏感性,从而介导多种血管平滑肌的痉挛性收缩[10-11]。……