刘杰 综述 李景东 审校

(华中科技大学协和医院心内科，湖北武汉430022)

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian or mechanistic target of rapamycin,mTOR)是一种相对分子量为28.9×104非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)相关激酶家族。在哺乳动物中由同一基因编码，行使其生理功能主要通过两种不同的蛋白质复合体mTORC1(mTOR complex 1,mTORC1)和mTORC2(mTOR complex 2,mTORC2)。mTORC1主要由mTOR相关调节蛋白(regulatory-associated protein of mTOR,Raptor)、哺乳动物致死因子半胱氨酸13蛋白8(mLST8或GβL)、相对分子量为4.0×104富含脯氨酸Akt底物蛋白(proline-rich Akt substrate of 40 kDa,PRAS40)、含DEP结构域mTOR相互作用蛋白(DEPTOR)和mTOR组成。而mTORC2主要由mTOR雷帕霉素不敏感伴侣(rapamycin-insensitive companion of mTOR,Rictor)、mLST8、DEPTOR、哺乳动物应激激活蛋白激酶相关蛋白1和mTOR组成。其中mTORC1对mTOR抑制剂雷帕霉素敏感，而mTORC2对雷帕霉素不敏感[1]。mTORC1主要参与蛋白的合成、细胞的增殖分化、核糖体及线粒体的生物合成、自噬及新陈代谢，而mTORC2则与细胞的生存及细胞骨架形成有关[2-3]。近年研究表明，mTOR在心血管病理生理中发挥关键的调节作用，现对mTOR信号通路在心脏发育和重构中的作用的研究进展进行综述。

1 mTOR信号通路

1.1 mTORC1途径

1.1.1 mTORC1的激活

mTORC1的激活有依赖和不依赖PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路两种方式。生长因子如胰岛素样生长因子1和胰岛素结合其受体，能够激活PI3K/Akt信号通路。mTORC1是Akt公认的下游底物，Akt家族有三种成员：Akt1、Akt2和Akt3，在心脏中均有表达；但以Akt1和Akt2占优势。Akt1主要调节生理状态下心脏的生长，而Akt2调节心脏的代谢和心肌细胞的存活，两者都具有心脏保护作用。Akt调控mTORC1的途径包括4种：(1)Akt能够磷酸化抑制结节性硬化症复合体1/2(tuberous sclerosis 1/2 complex,TSC1/2)，而TSC1/2是mTORC1的上游调控关键分子，为富含脑的Ras同源物Rheb(Ras homolog enriched in brain)的GTP酶活化蛋白。……