殳 洁， 盛慧明

（上海交通大学医学院附属同仁医院检验科，上海 200050）

IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种新发现的与IgG4相关，累及多器官、多组织的自身免疫性疾病。IgG4-RD疾病谱广泛，其主要特征为受累器官IgG4+浆细胞浸润，伴不规则席纹状纤维化[1]，可见血清IgG4水平升高。由于我国目前IgG4-RD相关研究报道较少，且其发病机制未明，临床发现以往病因未明的部分免疫系统疾病部分可归属于IgG4-RD范畴。因此，文章就近来年IgG4-RD的命名、发病机制和实验室诊断进行综述。

1 IgG4-RD的命名

1995年，YOSHIDA等[2]提出的自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）成为人们发现和研究IgG4-RD的开端。但直到2003年，KAMISAWA等[3]首次引入IgG4相关性疾病概念才使之成为系统性概念。2010年，TAKAHASHI等[4]在The birthday of a new syndrome：IgG4-related diseases constitute a clinical entity 一文中正式宣布了这一病种。IgG4-RD国际研讨会于2011年在美国波士顿召开，其中命名法是研讨会的一部分。研讨会委员会由35名专家组成，包括风湿、胃肠、过敏、免疫、肺科、肿瘤、眼科、外科、病理和放射等各领域的临床医生及基础科学家。经讨论，“IgG4相关性疾病”一词被组委会成员接受[5]。

IgG4-RD是一种罕见疾病，与IgG4相关，是累及多器官、多组织的自身免疫性疾病，发病率低。日本的一项研究结果显示，AIP的发病率为0.8/10万[6]，但缺乏针对该病的流行病学数据[7]。IgG4-RD通常影响中老年个体，90%的患者年龄为50～80岁，好发年龄为58～67岁[8]。有研究结果显示，IgG4-RD，尤其是IgG4相关的AIP，表现为男性主导，患者男女比为3∶1～4∶1[9-10]，但是IgG4相关的涎腺炎和泪腺炎可能在女性中发病率更高[11]。由于有关该病的研究较少，早期研究局限于日本，一度被误以为是地域性疾病。由于该病的临床表现呈现多样和非特异性，其病变表现又与肿瘤、感染或免疫介导性疾病类似，因此IgG4-RD患者常被误诊为恶性肿瘤[12]。在样本未经病理活检之前，可能未被怀疑为IgG4-RD。

2 IgG4-RD的临床表现与治疗

不同的IgG4-RD疾病谱可有不同的临床表现，常见的共同表现为：（1）多见于患有变态反应性疾病的中老年患者，男性多见[13]；（2）可累及多个组织器官，胰腺、唾液腺、泪腺最常见；（3）多器官受累常不同时出现；（4）受累器官不同临床表现不同，常伴器官肿大，较隐匿。IgG4-RD早期无特异性临床表现，几乎可涉及人体所有器官和组织，包括胰腺、胆道、唾液腺、眶周组织、肾、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳房、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等，引发的常见疾病包括特发性肥厚性硬脑膜炎、嗜酸性血管中心性纤维化、米库利次病、库特纳肿瘤、颈部特发性纤维化、里德尔氏甲状腺炎、肺部炎性假瘤、自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、肾脏炎性假瘤、慢性硬化性主动脉炎、腹膜后纤维化、炎症性腹主动脉炎；较不常见的疾病包括下垂体炎、特发性眼眶炎症、间质性肺炎、肺纤维化、硬化性乳腺炎、缩窄性心包炎、硬化性肠系膜炎、间质性肾炎、膜性肾病、皮肤假性淋巴瘤等[14]。

IgG4-RD的特点为：（1）单个或多个受累组织器官肿大，发生似肿瘤性改变；（2）病变组织中以IgG4+浆细胞为主的淋巴细胞浸润（IgG4 阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上），伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸粒细胞浸润；（3）血清IgG4水平通常升高（＞1 350 mg/L）；（4）大多对糖皮质激素治疗反应良好[15]。在AIP的研究中发现，CD4+和CD8+细胞可能参与此病的发生[16]。

IgG4-RD目前的一线治疗药物为糖皮质激素，但因其有长期使用的不良反应、部分患者激素不耐受及复发率随时间升高[17]等缺点，免疫抑制剂和嵌合抗CD20单克隆抗体如利妥昔单抗以及其他生物治疗方法应运而生。常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、麦考酚酯、甲氨蝶呤、环磷酰胺/咪唑立宾、硼替佐米等，但免疫抑制剂的疗效尚缺乏大样本随机临床研究。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂，目前已有关于硼替佐米治疗IgG4-RD患者成功的报道，但其有效性有待研究。拮抗B细胞的药物，如利妥昔单抗疗效较好。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，目前国外正在进行拮抗B细胞抗原受体（B-cell receptor，BCR）的临床试验。一项关于利妥昔单抗的前瞻性、开放性试验表明，在未经糖皮质激素治疗的情况下，利妥昔单抗对IgG4-RD显示出相对较好的疗效[18]。

3 IgG4-RD发病机制研究

IgG4-RD的临床表现因疾病谱不同而复杂多样，目前确切的病因和发病机制仍不明确，但可能有多因素参与发病。除IgG4参与发病外，还包括免疫因素、基因遗传因素、微生物感染和分子模拟等。另外，其发病可能与过敏反应也有一定的联系。

3.1 IgG4参与发病的病理生理机制

免疫球蛋白按重链氨基酸的不同分为5种类型：IgA、IgM、IgD、IgE和IgG。其中IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，在血液和组织液中约各占50%。正常人血清中的IgG有4种亚型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。其中IgG1含量最高（＞50%），IgG4含量最少（＜总IgG的5%）[19]。IgG4分子有以下特征：（1）半抗体交换反应，IgG4分子的重链间二硫键弱于其他IgG亚型，可以与其他IgG4交换其Fab段，从而具有2个不同的抗原表位；（2）阻断Fc受体或其他分子的连接，IgG4分子的Fc段可与其他亚型IgG分子的Fc段交联；（3）抑制促炎反应，IgG4 Fc段与不同Fc受体或补体蛋白的结合不能刺激下游信号的产生，导致激活补体能力减弱[20]；（4）抑制免疫应答，由调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）产生的细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-10能够促进IgG4亚类交换，诱导B细胞产生的抗体由IgE向IgG4转换，参与受累组织中IgG4+浆细胞的浸润。然而，浸润的IgG4+浆细胞是否能够直接损伤组织或放大免疫效应的副作用仍不清楚。

IgG4恒定结构域的氨基酸差异导致其与Fc受体和C1q有较低的亲和力。这种低亲和力削弱了IgG4诱导吞噬细胞的激活作用、抗体依赖细胞的细胞毒作用，具有较弱的激活补体功能，这可能与其铰链区短且活动较差有关，可导致IgG4的解离和随机重组，使各种抗体不能与抗原结合，从而失去形成免疫复合物的能力。此外，在生理中性环境中，IgG4分子带负电荷，而IgG的其他亚型带正电荷。一般认为，体内IgG4是由抗原在机体持续刺激浆细胞的情况下分泌至血液中，与抗原形成小分子、低亲和力的免疫复合物。这些特性使IgG4与其他IgG亚型竞争，从而减弱慢性抗原暴露的炎症反应。IgG4通常被认为是非炎症性免疫球蛋白。抗体刺激细胞产生致病的IgG片段，通过形成免疫复合物、Fc受体等损伤机体器官组织。在一些疾病如寻常型天疱疮和特发性膜性肾小球肾炎中，IgG4抗体自身可能是致病因素[21]。此外，如IgG4-RD患者并发其他IgG亚型疾病，相比于IgG4更易形成免疫复合物，刺激或参与持续的免疫反应。

3.2 免疫因素

3.2.1 细胞因子 在IgG4-RD的疾病发生、进展中，辅助性T细胞2（T helper cell 2，Th2）和Treg细胞分泌细胞因子介导了IgG4-RD免疫反应的增强及纤维化。Foxp3+Treg细胞产生的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）可促进纤维化；IgG由B细胞合成，Th2细胞产生的IL-4、IL-5、IL-13使B细胞向产生IgG4和IgE的类型转换；Th2和Treg细胞产生的IL-10使B细胞倾向于转换为产生IgG4的类型[22]。此外，Th2细胞还分泌IL-10、IL-21和IL-33。其中，IL-10可促进B细胞产生IgG4，引起组织大量IgG4+浆细胞浸润。有研究结果显示，IL-21也能诱导IgG4的产生，但是IL-4优先诱导IgG4-RD患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）产生IgG4[23]。此外，M2型巨噬细胞产生的IL-33也可能通过Th2细胞免疫应答的异常激活而参与IgG4-RD的发病[24]。干扰IL-33/肿瘤发生抑制蛋白2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）等细胞因子信号通路或许可以抑制IgG4-RD的发生和发展。因早期没有研究对细胞表面CD4和细胞内GATA结合转录因子-3（GATA binding transcription factor 3，GATA-3）进行染色，所以不能对这些细胞因子的细胞内基因来源进行定位。CD4+细胞毒性T细胞是否在IgG4-RD中表达并起作用仍待进一步研究。

3.2.2 适应性免疫 IgG4-RD被Th细胞浸润，导致器官损伤和进展性纤维化。在第3届国际IgG4相关性疾病和纤维化疾病研讨会中，美国的John H. Stone教授认为，滤泡辅助T细胞（follicular helper T cell，Tfh）在IgG4-RD患者二级、三级淋巴器官中高表达，Th2细胞能促进IgG4的产生和浆细胞的分化[25]。

3.2.3 固有免疫 有研究结果显示，IgG4-RD患者Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）-7阳性的M2型巨噬细胞表达增高，并且促进B细胞向产生IgG4的浆细胞分化，据此设计的IgG4-RD动物模型尚在研究中[26]。TLR配体的刺激诱导了外周血单个核细胞IgG4和IL-10的产生[27]。另外，各种病原菌可引起IgG4的产生，这可能会阻止固有免疫，从而导致感染的持续。因此，固有免疫可能参与了IgG4-RD的发病机制，交叉获得适应性免疫。此外，Th2和Treg细胞可以选择性激活巨噬细胞。Th1细胞也可致纤维化，如肺结核和克罗恩病。因此，MAHAJAN等[14]的研究结果显示，IgG4-RD的纤维化可能是由Th1或Th2细胞诱导的放大、异常的修复过程，也可能是由激活的巨噬细胞和成纤维细胞诱导引起的。

3.2.4 自身抗体 IgG4-RD患者的血清中可检测到一些自身抗体，如纤溶酶原结合蛋白、抗乳铁蛋白抗体、抗碳酸酐酶Ⅱ抗体、抗碳酸酐酶Ⅳ抗体及胰腺分泌的淀粉酶、胰蛋白酶抑制剂、热休克蛋白等。但这些自身抗体不作为IgG4-RD的标志性抗体，暂时不能特异性地诊断IgG4-RD。上述自身抗体在结构上与受累器官的某种抗体有同源性，主要属于IgG1亚型，而不是IgG4亚型。YAMAMOTO等[28]采用蛋白组学分析方法，在IgG4-RD患者血清中检出相对分子质量为13 100的蛋白质，该蛋白质可作为IgG4-RD一种新的自身抗原。

3.3 基因遗传

目前，关于IgG4-RD还没有发现明确的遗传易感性。日本学者的研究结果显示，人类白细胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是IgG4-RD的易感因子[29]。韩国学者的研究结果显示，HLA-DRB1*0701和HLA-DQB1*0202增加了IgG4-RD的易感性，在韩国人群中，无天门冬氨酸的DQβ1-57与疾病复发有关[30]。于立杰等[31]的研究结果显示，IgG4-RD患者携带HLA-DRB1*03频率较高，该基因可能与疾病易感性有关。不同脏器受累患者HLA-DR、HLA-DQ的基因亚型表达率不同。以上均为不同国家的学者针对本国患者进行的研究。在明确IgG4-RD的遗传易感性时，应对不同种族背景的患者进行更广泛的研究。

3.4 微生物感染和分子模拟

有学者认为未知的细菌蛋白可能通过分子模拟诱发IgG4-RD，也可能是微生物产物刺激抗原呈递细胞上的模式识别受体，产生IL-4，促使T细胞向Th2细胞分化。如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染可能参与IgG4-RD的发病，通过分子模拟诱发异常的自身免疫应答，造成炎症和组织损伤，导致发病。因为HP的α-碳酸酐酶、纤溶酶原结合蛋白（plasminogen-binding protein，PBP）均具有同源性，其中α-碳酸酐酶与人类的碳酸酐酶Ⅱ的同源片段中含有IgG4-RD的易感因子——HLADRB1*0405；而PBP与胰腺腺泡上皮细胞泛素蛋白连接酶有同源性。但PBP非HP特有，因此HP感染是否通过分子模拟导致IgG4-RD发病及其机制并不清楚。在HP感染的情况下，T细胞介导的凋亡信号和粒细胞募集也可能参与发病[32]。除HP外，革兰阴性细菌[33]和结核分枝杆菌[34]感染可能也参与了IgG4-RD的发病。

3.5 与过敏反应的联系

有研究结果显示，部分IgG4-RD患者的临床表现症状与过敏症状有重叠，部分患者由于存在长期过敏史（鼻炎、鼻息肉、哮喘等），在IgG4-RD症状表达之前，出现血液中嗜酸粒细胞水平升高，组织中有轻度到中度的嗜酸性粒细胞浸润，伴或不伴白细胞增高20%及以上，并可见血清IgE水平升高，部分患者高于正常水平的10倍。因此，有学者认为IgG4-RD是一种慢性过敏反应，但在IgG4-RD发病机制中是否存在过敏原尚不清楚[14]。

4 IgG4-RD的实验室诊断

IgG4-RD的实验室诊断目前主要依靠病理学检查和血清学检测。血清IgG4＞1 350 mg/L是提示IgG4-RD的1个重要指标，但血清IgG4水平升高也见于一些肿瘤性疾病如胰腺癌等[35]，还包括过敏性疾病、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性疾病[36]。在2012年的国际共识中已阐明，血清IgG4水平与IgG4-RD无必然联系[37]。在美国和西班牙人群中，IgG4-RD患者的血清IgG4阳性率为50%左右[38]。一项关于非IgG4-RD的前瞻性研究表明，在患恶性肿瘤、自身免疫性疾病的英国和中国患者中，1 510例英国非IgG4-RD患者有16.1%的患者血清IgG4＞1 350 mg/L，2 740例中国非IgG4-RD患者中有23%的患者血清IgG4＞1 350 mg/L[39]。因此，升高的血清IgG4不能作为IgG4-RD发病的主要病因，也不能作为该病唯一的诊断标准。IgG4-RD的具体发病机制及IgG4是否能导致病理性结局亟需进一步研究。虽然组织病理检查是诊断IgG4-RD的重要手段，但由于组织活检取材难等原因，血清IgG4水平仍是较长一段时间内诊断IgG4-RD的参考标准之一。因此，IgG4-RD的诊断标准、血清IgG4评分系统需进一步完善。

有学者认为血清IgG4水平与总血清IgG水平的比值更具临床意义。当IgG4/总IgG比值＞8%时，提示IgG4-RD[40]；当IgG4/总IgG比值＞40%时，更利于支持在有大量纤维化的组织中进行诊断[37]。在2015年发布的《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》中，有部分学者认为，无论是血清IgG4水平还是IgG4/总IgG比值，对于IgG4-RD的诊断都有一定的局限性，因此亟待发现新型生物标志物来指示疾病；相比血清学标志物，流式细胞术检测IgG4+浆细胞更具指示作用[41]。

英国、日本和中国台湾最近关于IgG4-RD的大型人群队列研究表明，测定IgG4水平的总体敏感性分别为82.8%、88.0%和86.0%[11]，血清IgG4水平被认为是IgG4-RD的一项可靠的标志物。血清IgG4水平诊断IgG4-RD的敏感性和特异性均较低，分别为51%[42]和60%[43]，因此有学者对血清IgG作为诊断IgG4-RD的标志物提出了质疑。目前，血清IgG4检测常规采用比浊法和放射免疫扩散法，这2种方法的敏感性和特异性均较低。由于方法学的限制，可能会导致血清IgG4测定值超过血清总IgG，因此需不断完善、改进检测方法，使IgG4的测定值更符合真实值。此外，不同的商品化试剂盒也会导致测定结果出现差异。由于缺乏诊断IgG4-RD的金标准，因此测定血清IgG4的方法可能会出现“边缘效应”，导致IgG4测定值偏低。

5 结语

IgG4-RD是一类与IgG4+浆细胞密切相关的慢性、进行性、系统性、全身性疾病，尚缺乏特异的临床表现和诊断金标准。尽管我国目前关于IgG4-RD的相关研究报道较少，但由于我国人口基数较大，因此患病人数可能高于目前少数研究报道的流行病学数据，临床病因未明的部分免疫系统疾病或许可归属于IgG4-RD范畴。因此，完善IgG4-RD的相关研究将有助于提高对自身免疫系统疾病的认知。