马晨瑶 房芳

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，总体人口患病率在9%～38%之间，男性的患病率较高[1］；其特点是在睡眠过程中上呼吸道反复阻塞，引起低氧血症和高碳酸血症、内皮功能障碍和交感神经激活，从而导致心血管疾病发病率和死亡率的增加。OSA是心房颤动(atrial fibrillation，AF)发生的危险因素[2］，与明显的心房重构有关，其特征是心房增大、电压降低、特殊位置和广泛的传导异常以及窦房结电位恢复时间延长，这些特征可能部分解释了OSA与AF的关系。OSA的主要治疗方式是持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗，治疗的依从性直接影响着OSA伴AF患者抗心律失常药物治疗、心脏电复律和消融术后AF的复发率。本文就OSA左心房重构与AF的关系、OSA诱发AF的可能机制以及CPAP治疗做一综述，为OSA合并AF患者的临床治疗提供新思路。

1.阻塞性睡眠呼吸暂停与心房颤动的关系

OSA和AF之间的关系是错综复杂的，它们有许多共同的危险因素，如肥胖、男性性别等；共同的心血管并发症[3］，如高血压、充血性心力衰竭和冠状动脉疾病等。几项观察性研究报告了心律失常与OSA之间的联系[4-5］。最早的一项明确描述AF在OSA中流行的研究是20世纪70年代发表的[5］，该研究对400例中重度 OSA患者进行24h Holter监测，发现AF的发生率为3%，其发病率是普通人群的3倍多。AF患者中OSA的发病率为21%～74%，明显高于其他多种心血管疾病的高危患者[6-7］。在左心室功能正常的患者中，进一步研究显示，AF的发生频率和持续时间与OSA的严重程度直接相关[6，8］。OSA导致AF发生的病理生理因素尚不清楚，但其引起的左心房重构可能使OSA患者发展成AF。

2.阻塞性睡眠呼吸暂停的左心房重构

(1)OSA导致左心房结构重构和功能损伤：左心房有三种功能：左心室收缩期接受肺静脉血液的储器功能；舒张早期左心室快速充盈的导管功能；舒张晚期主动收缩的泵功能，进一步促进左心室充盈。在无基础心血管疾病的OSA患者中，左心室收缩和舒张功能障碍及左心室肥厚会影响左心房功能。在心力衰竭、动脉高压、糖尿病、AF和心肌病等不同情况下，左心房功能是公认的预后指标[9］。

多项研究证实OSA导致左心房增大，左心房最大和最小容积及容积指数、左心房收缩前容积及容积指数和主动EF增加，而总EF和被动EF减低；左心房的顺应性下降[10］。左心房总EF代表左心房的储器功能，研究发现左心房总EF的降低是AF导管消融复律后复发的预测因子[11］。在这些研究中，没有直接评估左心房心肌功能，伴随OSA的左心室舒张功能障碍以及左心室充盈压力的增加是导致左心房结构和功能损害的原因。有研究采用二维斑点追踪超声心动图评价左心房功能发现[10］，重度OSA患者左心房收缩期和舒张早期的应变和应变率降低；左心房舒张早期应变率在中度OSA时即开始降低；中重度OSA患者左心房舒张晚期应变和应变率升高。在收缩期和舒张期左心房心肌功能因胶原沉积发生纤维化而损害。这种渐进的心房重构，加上短暂的呼吸暂停相关的电生理改变，有助于AF的发生。

在大鼠模型中[12］，阻断呼吸机、关闭气道40秒可模拟阻塞性呼吸事件，导致大鼠胸内压下降、左心房扩张和心房颤动增加。该研究发现，肥胖与急性OSA相互作用促进了AF的发生，与舒张功能障碍相关的左心房急性扩张可能是肥胖患者OSA发作时发生AF的心律失常底物的重要组成部分。防止左心房扩张可保护大鼠不发生心房颤动。

(2)OSA患者左心房电重构：多项研究显示OSA患者心房传导时间延长。OSA患者P波持续时间和P波离散度较长，并且与病情严重程度有关[13］。房间传导阻滞在中重度OSA患者中也很常见[14］。有研究采用多普勒超声和心电图相结合的方式发现，与正常对照组相比，OSA组心房间、右心房内和左心房内电机械延迟明显增高[15］。结构改变伴随着心房大小的增加和广泛的低电压区域和电静默区，这可能意味着心肌纤维化，或存在潜在的传导分离。研究发现[16］OSA组心房低双极电压幅值和异常电图的发生率明显高于无OSA组。43例中有11例出现右心房异常低电压，范围较小，最常见的异常电压部位是间隔和后外侧壁；43例中32例出现左心房双极电压幅值异常，范围较大，从二尖瓣环下方，上至左心耳基底部，后至卵圆窝一直累及到前间隔。一项研究表明[17］OSA患者界嵴部位起搏位置较多并且持续时间较长，其起搏位置点数明显多于正常对照组；窦房结电位恢复时间延长，提示窦房结重构；静息状态下心房有效不应期在两组患者中无明显差异。

在一项动物实验中[18］，通过停止呼吸机和关闭气道来模拟阻塞性呼吸事件，证实了OSA会导致心房传导减慢并伴随着心房连接蛋白-43的表达和分布变化，同时心房纤维组织的含量也会增加，心房易损性增加，加重AF发生的风险。

3.阻塞性睡眠呼吸暂停诱发心房颤动的可能机制

(1)OSA对房性心律失常的急性影响：1)交感神经-迷走神经失调：自主神经系统对AF底物的产生起着重要的作用，交感神经和副交感神经的激活对心房电生理有不同的影响。学者们普遍采用心率变异性(heart rate variability，HRV)来反映自主神经张力的变化规律，并认为HRV是反映自主神经张力最敏感的指标[19］。 研究表明[19］，OSA患者 HRV异常，呼吸暂停时血液中PO2降低PCO2增高，刺激化学感受器使迷走神经兴奋，心率降低；呼吸动作一旦恢复，组织缺氧最严重时，血液中PCO2突然降低，交感神经张力明显增强，呼吸加深加快，血压升高，心率加快。HRV表明的这种心率周期性变化，提示交感神经-迷走神经失调。

心房的多个位置存在复杂神经网络，调节着内外神经系统之间的相互作用。急性短暂性呼吸暂停相关的心房电生理改变和AF触发灶的增加与间歇性低氧/复氧相关，胸内压力变化和交感神经激活结合在一起，为AF触发灶提供刺激。这种交感神经激活可能引起急性电生理性心律失常的改变和早发性心房收缩的频率增加。

2)胸内压力变化：OSA患者吸气时阻塞的上呼吸道引起胸腔内负压升高，左心室后负荷增加，静脉回心血量增加，导致右心室容量负荷增加，最终引起左右心功能损伤。呼吸暂停时胸内负压可低至-80cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)[20］，反复的呼吸暂停引起的这种负压波动导致心脏跨壁压力变化，进而导致心肌拉伸，特别是对薄壁心房有较大的影响。胸压波动引起的急性心房扩张可引起心律失常性心房电生理改变。心房不应期延长，传导速度减慢，局部传导异质性增加，发生心房颤动的易感性增加。

3)血气变化：反复的阻塞性呼吸暂停可引起低氧和高碳酸血症。夜间血氧饱和度下降是OSA的一个重要后果，在＜65岁的OSA人群中，氧饱和度下降是发生AF的危险因素[2］。单独的高碳酸血症可导致心房有效不应期延长，高碳酸血症恢复后心房有效不应期迅速恢复到基线水平，但电传导恢复延迟2h左右[21］。因此，AF在高碳酸血症时不易发生，但当血碳酸恢复正常时，由于传导未恢复，AF发生的概率增加。

(2)长期OSA导致左心房结构重构的机制：OSA反复的低氧和高碳酸血症促进交感神经系统激活、氧化应激、炎症反应和血管内皮功能受损，导致外周血管重塑，血管阻力增加，左心室后负荷增加，对心肌的氧需求和供应有不良影响；左心室压力增加，导致左心房后负荷增加。阻塞性呼吸事件引起静脉回流增加，增加右心房和右心室前负荷，而缺氧性肺血管收缩增加右心的后负荷。因此，右心室和右心房扩张以及舒张期室间隔移位会损害左心室充盈，进一步增加左心房容积负荷。与OSA相关的心血管疾病状态，例如高血压、胸内压力波动导致左心房容积和心房伸展增加。所有这些都被认为是心肌纤维化的原因，因而也是参与心房慢性结构重构的重要机制。最近的一项研究表明，邻近密集纤维化的心房区域具有较高的心律失常活性[22］。

4.阻塞性睡眠呼吸暂停合并心房颤动的治疗

(1)OSA与AF的治疗：OSA的治疗方案包括CPAP、手术和口腔矫治器等，然而，CPAP仍然是OSA主要的治疗手段。CPAP治疗通过增加上呼吸道跨壁压力，使睡眠时上呼吸道气流增加，呼吸暂停低通气指数和觉醒减少，血氧饱和度恢复正常，血小板过度活化减少，交感神经活性降低，心肌氧供改善，心室跨壁压力和前后负荷降低[23］，改善心肌功能并抑制心肌重构。但是，也有数据表明CPAP治疗不能预防中度至重度OSA患者心血管事件的发生和改善已发生的心血管疾病[24-25］，这可能与CPAP的每夜治疗时间＜4h有关。

肺静脉是AF发生最重要的触发灶，因此目前治疗AF最常采用的方式是肺静脉隔离术。AF合并OSA的患者行肺静脉隔离术后，AF的复发率显著高于无OSA的患者[26］。OSA的存在大大限制了AF患者导管消融的效果，这主要是因为OSA患者的阵发性AF常伴有低双极电压和慢传导的片状区域，主要影响左前间隔，这些区域是AF非肺静脉触发灶和局部电路的共同来源[16］。心房组织中非肺静脉触发灶的消融可使AF的临床结果有所改善，心律失常复发减少。

(2)CPAP对OSA合并AF的治疗作用：在一项包含1 394例日本患者的研究中[27］，已经证明CPAP治疗能降低阵发性AF的发生率；每晚使用CPAP治疗的时间＜4h比＞4h的 OSA患者更容易出现持续性 AF[28］。 研究发现[29-30］，OSA和左心房大小是射频导管消融术后AF复发的预测因素；在不经CPAP治疗的情况下，睡眠呼吸暂停低通气指数＞10次/h的OSA患者射频导管消融术后AF复发的敏感性为54%，特异性为91%。在经过射频导管消融术后的患者中无CPAP治疗的OSA患者与无OSA患者相比有更多的非肺静脉内触发和后壁放电，这可能是心房电和结构重构的一种反映。CPAP治疗有效减少了OSA患者AF的复发率是因为消除了额外的非肺静脉触发灶，还是因为去除了支持电路的致心律失常底物，目前尚不清楚。由此可见，多项临床观察研究评价了CPAP在控制AF患者心律失常中的价值，这可能有助于找出仅射频导管消融术可能还不够的患者，也可能有助于早期诊断和治疗OSA。这种策略也许可以改善常规治疗已达到极限的AF患者的预后。

OSA不仅是AF的预测因素，还是AF导管消融后复发的重要危险因素。然而OSA诱发AF的机制尚不清楚，还需进一步的机制研究。对于被诊断为AF的患者，OSA应该被认为是一个潜在的治疗和预防指标；对于有AF和OSA危险因素的患者，特别是肥胖患者，还可以进行更积极的筛查。CPAP可能有助于预防AF的进展并且维持AF患者电复律后的窦性心律，提高导管消融成功率。因此AF伴有OSA症状的患者进行常规OSA筛查和治疗是很有必要的；确定OSA严重程度的最佳指标，指导AF患者OSA的治疗也需要进一步的研究。