许静

（河北省唐山市工人医院，河北 唐山 063000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病，长期的高血糖状态不仅可以导致机体出现肾病、视网膜病、心血管病及神经损伤等并发症，还可以对大脑产生影响，表现为代谢、功能及结构的改变[1-2]。近年来DM与认知功能障碍的关系成为了研究热点，与非DM人群相比，DM患者发生轻度认知功能障碍的危险性增加了1.2倍，发生阿尔茨海默病的危险性增加了1.5倍，发生血管性痴呆的危险性增加了2.5倍，因此DM是认知功能障碍发生的危险因素[3]。胃饥饿素（Ghrelin）是机体内产生的脑肠肽，它参与了生长激素的释放、摄食及能量代谢的调节，与肥胖、糖尿病等内分泌疾病密切相关[4]。有研究表明Ghrelin具有神经保护作用，参与了机体学习、记忆及情绪等脑活动的调节[5-6]。因此本研究旨在探讨血清Ghrelin与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者认知功能之间的联系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月-2016年8月于唐山工人医院内分泌科就诊的195例T2DM患者作为研究对象，均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准。所有入组患者均排除以下情况：①糖尿病急性并发症及严重的肾病（≥3期）、视网膜病（增殖期）等慢性并发症；②急、慢性感染性疾病；③甲状腺、甲状旁腺及其它与内分泌相关疾病；④癌症、严重的肝功能（肝酶≥正常2倍）肾功能（肾小球滤过率估算值≤60）异常、冠心病、严重的高血压（3级）、脑卒中、神经精神异常及其它中枢神经系统疾病；⑤酗酒；⑥应用成瘾性药物。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集记录患者资料，包括：年龄、性别、教育、体重指数（body mass index，BMI）、病程、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）及低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）。

1.2.2 血清Ghrelin检测患者于晨起6～7点抽取空腹静脉血5 ml，室温放置30min后3 000 r/s离心15min，收集上清液放入-80℃冰箱中待用。采用酶联免疫吸附法检测血清Ghrelin水平，该试剂盒购自台湾Abnova公司，批内变异系数＜15%，批间变异系数＜10%。

1.2.3 认知功能评定①采用简易精神状态量表（minimum mental state examination，MMSE）对 T2DM患者进行认知功能评定，根据测定结果进一步区分是否存在认知功能障碍。该量表简单易行，国内外广泛应用，是痴呆筛查的首选量表，但是其对认识功能的评定较为粗略。包括以下5个方面：定向力、记忆力、注意力及计算力、回忆能力、语言能力。共30项题目，每项回答正确得1分，量表总分为30分。认知功能障碍评判标准：≥28分为认知功能正常，≤27分为认知功能障碍；②同时采用重复性成套神经心理状态测验量表（repeatable battery for the assessment of neuropsyehological status，RBANS）对认知功能进行详细多维度的评定。该表由RANDOLPH等于1998年设计完成，用于评定20～89岁人群的神经心理功能状况，目前已经被翻译成中文，并且在汉族人群中试用的结果表明其具有良好的信度和效度，是评价认知功能的敏感工具[7]。它包括5个分测验，每个分测验下设两个子测验：即时记忆（包括词汇学习和故事复述）、视觉广度（包括图形临摹和线条定位）、言语功能（包括图画命名和语义流畅）、注意力（包括数字广度和编码任务）及延迟记忆（包括词汇回忆、故事回忆、图形回忆及词汇再识）。将以上5个测验得分相加，经查表以后获得认知总分。

1.3 分组

依据MMSE评定结果将所有患者分为认知功能障碍组（以下称为CI组）和非认知功能障碍组（以下称为NCI组），比较两组患者一般资料、血清Ghrelin水平及RBANS认知功能量表评分是否存在差异。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验，非正态数据用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，用秩和检验；计数资料以构成比表示，用χ2检验。单因素相关性分析采用Pearson或Spearman相关分析，多因素相关分析采用多元逐步回归分析（引入水准为0.05，排除水准为0.10），危险因素筛查采用非条件一般Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者年龄、受教育水平、HbA1c及Ghrelin水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），CI组患者比NCI组年龄大、受教育水平低、HbA1c和Ghrelin水平高。两组性别、病程、BMI、FPG、TC、TG、HDL及LDL比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者RBANS量表评分比较

两组患者即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆及总分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 T2DM患者认知功能障碍危险因素的Logistic回归分析

在T2DM患者中，以是否合并认知功能障碍为因变量，以年龄、性别、病程、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL及Ghrelin为自变量，经Logistic回归分析发现，年龄、HbA1c为T2DM患者出现认知功能障碍的危险因素（P＜0.05），而受教育水平、Ghrelin为保护因素（P＜0.05）。见表3。

2.4 Ghrelin与T2DM患者一般资料的相关性

两组患者合并，单因素相关分析发现，Ghrelin与 BMI、HbA1c呈 负 相 关（r=-0.116和 -0.232，P=0.001和0.027）；以年龄、性别、受教育水平、病程、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL及LDL为自变量，Ghrelin为因变量进行多元逐步回归分析发现，BMI、HbA1c是Ghrelin的影响因素（P＜0.05）。见表4。

2.5 Ghrelin与T2DM患者RBANS量表评分的相关性

两组患者合并，单因素相关分析发现，Ghrelin与即刻记忆、言语功能、注意力、延时记忆及总分呈正相关（r=0.301、0.228、0.212、0.274和 0.352，P=0.000、0.001、0.000、0.000和 0.000），与视觉广度得分无相关性（P＞0.05）；以年龄、性别、受教育水 平、 病 程、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL及Ghrelin为自变量，分别以各子项认知评分为因变量进行多元逐步回归分析发现：Ghrelin、HbA1c是即刻记忆评分的影响因素（P＜0.05）；受教育水平是视觉广度评分的影响因素（P＜0.05）；Ghrelin、受教育水平是言语功能评分的影响因素（P＜0.05）；Ghrelin、HbA1c是注意力评分的影响因素（P＜0.05）；Ghrelin、年龄是延迟记忆评分的影响因素（P＜0.05）；Ghrelin、HbA1c、受教育水平及年龄是量表总分的影响因素（P＜0.05）。见表 5。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者RBANS量表评分比较 （分，±s）

表2 两组患者RBANS量表评分比较 （分，±s）

CI组（n =82） 72.39±16.11 96.95±14.16 93.72±10.13 89.32±15.18 85.82±12.43 84.22±11.16 NCI组（n =113） 83.64±13.98 102.19±13.61 99.20±8.12 99.60±13.54 97.11±10.76 94.38±10.12 t/Z值 -4.592 -2.388 -3.710 -4.517 -6.793 -6.331

表3 T2DM患者认知功能障碍危险因素的Logistic回归分析

表4 Ghrelin与T2DM患者一般资料的相关性

表5 Ghrelin与T2DM患者RBANS量表评分的相关性

3 讨论

随着社会老龄化和城市化的加快，DM患者的数量在不断地增加，据IDF统计，预计到2030年全球DM患者人数将达到5.52亿[8]。越来越多的证据表明T2DM是认知功能障碍的重要危险因素，与正常人相比，T2DM患者发生痴呆的风险增加50%，估计到2040年，全球痴呆总人数将达到0.8亿，其中约有10%的痴呆可能是由T2DM引起的，如果加上糖尿病前期患者的话，这个比例可以达到14.3%[9-10]。T2DM导致的认知功能障碍，表现为注意力、记忆力、执行力、处理速度及精神活动下降[11]。本研究结果显示，与T2DM非认知功能障碍组相比较，认知功能障碍组患者RBANS认知功能量表评分包括即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力及延迟记忆及总分均降低，与上述结果相似。T2DM导致的认知功能障碍给患者及社会带来很大的负担，因此寻找有效的改善T2DM患者认知功能药物或方法十分重要。

Ghrelin是由胃底部X/A样细胞分泌的一种由28个氨基酸残基组成的脑肠肽，是生长激素促分泌物受体（growth hormone secretagogue receptor，GHS-R）的内源性配体。Ghrelin和GHS-R广泛分布于外周组织及中枢神经系统中，如大脑、垂体、肠、肾、肺、心脏、卵巢及胰岛等器官[4]。许多人体研究表明，Ghrelin参与了人体生长激素、食物摄取、体重、能量消耗、葡萄糖稳态及胃肠运动的调节[4]。有研究结果显示当机体外源性输注胰岛素时，可抑制Ghrelin水平，认为胰岛素可以生理性及动力性调节Ghrelin的浓度[12]。此外，多囊卵巢症及肢端肥大症患者Ghrelin水平也降低，提示高胰岛素水平对于Ghrelin具有抑制作用，而T2DM患者常常伴有胰岛素抵抗，因此这可能是T2DM患者血清Ghrelin降低的可能机制[13-14]。本研究发现，在T2DM患者中，血清Ghrelin与BMI、HbA1c呈负相关，与目前研究结果基本一致[15]。

大量的研究表明，Ghrelin具有改善学习和记忆的作用。CAHILL等[16]发现，Ghrelin受体基因敲除的大鼠海马齿状回神经元的形成及树突的密度均减少，同时在学习记忆试验中能力下降。对于阿尔茨海默病大鼠模型，当侧脑室注射酰基化的Ghrelin，可以抑制脑内β淀粉样蛋白质的沉积，降低tau蛋白磷酸化，行为学实验中的短时及空间记忆均得到了改善[17]。WEI等[18]研究发现Ghrelin可以降低脓毒症大鼠海马炎症因子的表达，抑制Caspase-3的激活，从而起到改善认知功能的作用。但有的研究者得出了相反的结论，ZHAO等[19]发现对于成年大鼠，当外源性给予Ghrelin，虽然可以促进神经元形成，但是可以使其空间学习和记忆能力受损。同样，ALBARRANZECKLER等[20]也发现，Ghrelin受体敲除的小鼠，表现为空间记忆能力提高，但是情景记忆受损。目前关于Ghrelin与认知功能的研究多数为动物试验，但是也有少数的人体研究。DAVID等[21]发现在健康老年人群中，血清Ghrelin与其词汇记忆能力呈正相关。本研究结果也提示血清Ghrelin是T2DM患者发生认知功能障碍的保护因素，此外Ghrelin还与认知功能评分包括即可记忆、言语功能、注意力、延迟记忆及认知总分呈正相关。但是KUNATH等[22]发现对于人体，Ghrelin参与了脑编码功能的调节，但是不具有提高认知功能的作用。而SPITZNAGEL等[23]甚至得出了相反的结论，他们发现对于非痴呆老年人群，血清Ghrelin与其认知功能呈负相关。

由上面这些研究结果可以看出，Ghrelin与认知功能之间的关系仍具有不确定性，存在诸多矛盾及争议。本研究以T2DM作为出发点，对Ghrelin与其认知功能之间的关系进行了探讨，为T2DM认知功能障碍机制的研究提供了重要线索。由于本试验属于回顾性研究，此外参与糖尿病认知功能损伤的因素较多，包括氧化应激、胰岛素抵抗以及多种神经营养因子的下降等，因此对于血清Ghrelin下降与认知功能受损是否存在因果关系，还需要大样本前瞻性临床实验来进一步证实。

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