苏嵘 ，赵娜 ，齐新 △，吴晓东 ，齐延芳 ，侯文广 ，刘克强

心力衰竭（heart failure，HF）是多种心血管疾病的终末阶段，其临床表现复杂、病情多变、结局难以预测。HF的诊断主要依赖于病史及体征等，而早期心力衰竭的临床表现缺乏特异性，阻碍了心力衰竭的早期干预，使预后极差［1］。因此及时筛选出心力衰竭患者，并给予合理的治疗，对降低心力衰竭的病死率和住院率有重大意义。心肌纤维化在心力衰竭进展过程中具有始动作用，对心力衰竭患者进行早期干预有助于延缓甚至逆转心室重构。临床上氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）在心力衰竭的诊断、病情监测及评价预后中应用广泛［2］。但其对于早期心室重构并不能提供有效信息，而且易受年龄、肾功能及体质量等影响，干扰临床判断。近年有研究报道患者血清可溶性基质裂解素2（sST2）水平在临床心力衰竭阶段之前已经升高，是监测心室重构及心肌纤维化的敏感指标，对于评估心力衰竭严重程度及预后情况有重要意义。本研究旨在通过检测心力衰竭患者血清sST2水平的变化，探讨其与心室重构的关系及对预后判断的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月—2016年6月我科收治的心力衰竭患者300例为病例组，男148例，女152例，平均（70.40±8.62）岁，包括存在危险因素的A 期（40例）、心脏结构发生改变的B期（76例）、出现心力衰竭症状的C期（112例）和难治性终末阶段的D期（72例）患者，均符合2014中国心力衰竭诊疗指南［3］诊断标准。选择同期我院体检中心进行体检的老年健康人群33例为对照组，平均年龄（66.85±5.96）岁，男18例，女15例，均排除心力衰竭危险因素，并行血尿便常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖、胸X线片、心电图等检查未发现异常。排除标准：合并急性心肌梗死、肺栓塞、缩窄性心包炎、心肌病、心脏瓣膜病、血液系统疾病、肿瘤及严重的原发性肝肾功能不全等。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料及样本的收集 根据入选标准选取研究对象，并收集年龄、性别、身高、体质量、血压、心率等一般资料。心力衰竭患者于入院当日行心脏彩色多普勒检查测定心脏相关参数，包括左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室心质量指数（LVMI）。于肘正中静脉采集入选对象空腹12 h血样，送至我院化验室行血常规、NT-proBNP、肝功能、肾功能等指标检测，检测完毕后将血液离心，取上清液置于EP管中于-80℃医用冰箱中保存，直至进行sST2的测定。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测sST2浓度，试剂盒购自德国IBL公司，检测步骤严格遵循说明书。

1.2.2 病例组预期寿命及预后 病例组患者根据华盛顿大学Levy等［4］建立的西雅图心力衰竭模型（Seattle heart failure mode，SHFM）评估生存年限；并对所有心力衰竭患者每月进行随访，为期1年，对符合以下任意一项不良事件者判定为临床不良事件组：（1）因心力衰竭症状加重或存在水肿或再入院临床判定NYHA分级升高1级。（2）因伴发心肌梗死或恶性心律失常再入院。（3）由于心脏事件所导致的死亡。

1.2.3 临床分组 入院后病例组按照患心力衰竭发展进程分为A期、B期、C期及D期4组；按照sST2水平预测心力衰竭不良事件的ROC曲线，所得出的cut-off值，分为高水平组（sST2≥139.27µg/L）和低水平组（sST2＜139.27µg/L）；根据随访结果分为不良事件组和无不良事件组。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，2 组间比较使用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析并应用SNK-q检验做样本间多重比较。偏态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较使用秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较使用χ2检验。对两个变量的相关性分析使用Spearman秩相关分析。运用ROC曲线分析sST2水平及NT-proBNP对心力衰竭临床不良事件的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 病例组HR、SBP、WBC、NT-proBNP及 sST2高于对照组，HGB、eGFR、LDLC低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；而 2 组间的年龄、性别构成、Cr、TC、TG 比较差异无统计学意义，见表1。

2.2 心力衰竭各分期间心功能评价指标比较 LVEF比较，心功能A期高于B、C、D期，心功能B、C期高于D期，差异有统计学意义（P＜0.05）。LVEDD及LVMI组内比较，心功能A、B、C期低于D期，差异有统计学意义（P＜0.05）。心功能分期sST2水平于B期开始升高，且随着心功能分期的发展而增加，B、C、D期高于A期，D期高于B、C期，差异有统计学意义（P＜0.05）。NT-proBNP水平比较，心功能 A、B期低于C期，A、B、C期低于D期，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

Tab.1 The comparison of general information and related serum indicators between two groups表1 对照组与病例组一般资料比较

Tab.2 The comparison of cardiac functional indicators between four stages of heart failure表2 心力衰竭各分期间心功能评价指标比较

2.3 不同sST2水平的心力衰竭患者的预后相关指标比较 两sST2水平组间年龄差异无统计学意义。高水平组的不良事件发生率、LVEDD、LVMI高于低水平组，SHM预期寿命和LVEF低于低水平组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 心力衰竭患者血清sST2与心力衰竭相关指标的相关性分析 sST2分别与NT-proBNP、LVEDD、LVMI呈正相关（rs分别为 0.458、0.290、0.293，均P＜0.05）；与 LVEF 呈负相关（rs=-0.443，P＜0.05）。

2.5 不同预后心力衰竭患者的各指标比较 2组间年龄差异无统计学意义（P＞0.05），不良事件组sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVMI水平高于无不良事件组，LVEF、SHFM预期寿命低于无不良事件组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.6 心力衰竭患者不同预后分组间各指标及预后因素的比较 sST2对于判定发生临床不良事件的ROC 曲线下面积为 0.665（95%CI：0.574～0.757，P＜0.01），NT-proBNP的 ROC曲线下面积为 0.790（95%CI：0.731～0.848，P＜0.01）。取敏感度与特异度之和的最大值为cut-off值，则sST2、NT-proBNP的cut-off值分别为139.27µg/L和855.35µg/L，见图1。

Tab.3 The comparison of the prognosis in heart failure between patients with different sST2 levels表3 不同sST2水平的心力衰竭患者的预后相关指标比较

Tab.4 The comparison of indicators in heart failure between patients with different prognosis表4 不同预后心力衰竭患者的各指标比较

Fig.1 The ROC curves of predicting the prognosis of heart failure by serum sST2 and NT-proBNP levels图1 血清sST2及NT-proBNP预测心力衰竭预后事件的ROC曲线

3 讨论

心力衰竭发生发展的基本机制是心室重构，原发性心肌损害及心脏负荷过重可导致心室反应性肥大和扩张，心肌细胞和细胞外基质-胶原网的成分发生改变，这就是心室重构的过程。因此抑制心室重塑是抑制心力衰竭发生发展的关键环节。血浆NT-proBNP分泌水平取决于心室容量负荷及压力负荷，在慢性心力衰竭急性加重期及急性心力衰竭中会明显升高，与心力衰竭程度平行，但NT-proBNP易受年龄、肥胖、肾功能不全等多种因素影响，在一定程度上降低了判定心力衰竭的特异性。据报道，NT-proBNP水平在早期心室重构时无明显改变，于心力衰竭症状出现时才开始升高，不利于早期逆转左室重构［5］。因此应该寻找有价值的指标观察对心力衰竭发生、发展及评估预后极为重要。有研究表明，新型标志物sST2与心脏构型改变密切相关［1］。

ST2是心肌细胞受到生物机械牵拉后分泌的一种蛋白质［6］，属于白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）受体/Toll样家族，该家族特点为胞内均含有Toll/IL-1R结构域，此结构域由160个氨基酸组成的［7］，其主要有跨膜型ST2（ST2L）和sST2两种类型。它们通过与特异性配体IL-33结合发挥作用［8］。本研究结果显示，高sST2水平组LVMI及LVEDD明显高于低sST2水平组，sST2与LVEDD及LVMI呈正相关，提示sST2与心脏结构改变有一定相关性，这与Zhang等［9-10］研究结果相一致。当心脏的压力及容量负荷增大时，sST2及ST2L的表达同时升高，sST2升高更为明显［6］。ST2L与IL-33结合，通过提高Th2的免疫反应［11］，可抑制心肌纤维化、心肌细胞肥大，减少细胞凋亡，对心脏起到保护作用［12］；sST2作为诱骗受体，与ST2L竞争IL-33的结合位点，阻断IL-33/ST2L信号通路，造成Th1/Th2比值失衡。有研究报道，Th1/Th2比值失衡可导致免疫功能及炎症细胞因子释放紊乱，从而加速心肌重塑的进展，证明sST2可能参与左室重构过程［13］。另外，本研究提示心力衰竭患者从A期到D期发展过程中，sST2水平不断升高，虽然处于A期及B期的患者尚无心力衰竭表现，但B期心力衰竭患者sST2水平已经升高，D期达最高水平，表明心力衰竭在心室重构开始阶段血清sST2水平已经升高［14］，并预示心力衰竭可能进展，这对于早期干预延缓心力衰竭进展有重要意义，这与 Lupón 等［10，15］的研究结果一致。而NT-proBNP在A期和B期间差异无统计学意义，只有当心力衰竭表现明显的C、D期时才有急性升高。由此可见，sST2相对于NT-proBNP可以更早地发现早期进展的心力衰竭患者，为早期干预提供预警。

有研究报道，血清sST2是评估心力衰竭预后的重要标志物，Bayes-Genis等［16］对一组急性心力衰竭患者进行随访，分别于入院时、出院时及出院后2周检测血清sST2水平，结果显示出院后2周sST2水平显著降低的患者预后较好。Ky等［17］对1 141例住院慢性心力衰竭患者平均随访2.8年，发现高sST2水平患者不良事件发生率明显高于低sST2水平患者。Gül等［18］纳入130例门诊慢性心力衰竭患者，对其进行（12±4）个月随访，证实了发生临床不良事件的患者血清sST2水平显著高于无不良事件组。本研究中，取全因死亡率及心力衰竭进一步加重作为不良事件，对心力衰竭患者是否发生临床不良事件进行统计，经ROC曲线分析发现，sST2和NT-proBNP对不良事件发生的判断均有一定意义，取其敏感度及特异度最佳值作为判断预后事件的截点，则两者预测临床不良事件的截点值分别为139.27µg/L、855.35µg/L。按照sST2截点分组，将病例组分为sST2高、低水平组，sST2高水平组临床不良事件发生率明显高于低水平组，且按照临床不良事件发生情况分析发现，发生临床不良事件组的sST2明显高于未发生组，说明心衰患者sST2水平升高是临床不良事件的重要危险因素。本研究表明，sST2与NT-proBNP均能预测不良事件的发生，NT-proBNP浓度变化取决于心室容量及压力负荷的变化，是心力衰竭诊断与预后评估的有力指标，而sST2水平与心肌纤维化及炎症反应相关［14］，对于急性心力衰竭独立评估预后有明显局限性，因此联合NT-proBNP可显著提高预测价值。

综上所述，血清sST2是心力衰竭进展早期指标，其不仅反映心室重构的严重程度，也是评估心力衰竭患者1年内预后的指标之一。

［1］米传晓.心力衰竭患者血清sST2、Galectin-3水平与心力衰竭分级及预后的相关性研究［D］.济南：山东大学，2016.Mi CX.A study on ST2 and Galectin-3 as predictors of classification and prognosis of heart failure［D］.Ji’nan：Shandong University，2016.

［2］张丽，丁世芳，蒋桔泉，等.可溶性ST2在射血分数保留的心力衰竭患者中的表达及其预后价值［J］.临床心血管病杂志，2016，32（5）：487-491.Zhang L，Ding SF，Jiang JQ，et al.Plasma soluble ST2 level and prognostic value in patients with heart failure with preserved ejection fraction［J］.Journal of Clinical Cardiology，2016，32（5）：487-491.doi：10.13201/j.issn.1001-1439.2016.05.014.

［3］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014［J］.中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.Chinese Society of Cardioligy，Chinese Journal of Cardiology Editorial Board.Guidelines for diagnosis and treatment of heart failure in China 2014［J］.Chinese Journal of Cardiology，2014，42（2）：98-122.

［4］Levy WC，Mozaffarian D，Linker DT，et al.The Seattle Heart Failure Model：prediction ofsurvivalin heartfailure ［J］.Circulation，2006，113（11）：1424-1433.

［5］杨雯婷，谭兵，喻传福，等.血清可溶性ST2水平在心力衰竭患者预后评估中的临床价值［J］.北京医学，2017，39（1）：31-35.Yang WT，Tan B，Yu CF，et al.An analysis of the clinical value of serum soluble ST2 in predicting the prognosis of patients with heart failure［J］.Beijing Medical Journal，2017，39（1）：31-35.doi：10.15932/j.0253-9713.2017.01.009.

［6］郑红英，赵梅，朵银莉，等.慢性心力衰竭患者血浆可溶性ST2及APN水平变化及临床意义［J］.宁夏医科大学学报，2016，38（11）：1245-1249.Zheng HY，Zhao M，Duo YL，et al.The plasma soluble ST2 and APN level changes and clinical significance of patients with chronic heart failure［J］.Journal of Ningxia Medical University，2016，38（11）：1245-1249.doi：10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2016.11.006.

［7］Tang WH，Wu Y，Grodin JL，et al.Prognostic value of baseline and changes in circulating soluble ST2 levels and the effects of nesiritide in acute decompensated heart failure［J］.JACC Heart Fail，2016，4（1）：68-77.doi：10.1016/j.jchf.2015.07.015.

［8］Yucel O，Gul I，Zararsiz A，et al.Association of soluble ST2 with functional capacity in outpatients with heart failure［J］.Herz，2017，Jun 26.doi：10.1007/s00059-017-4590-1.［Epub ahead of print］.

［9］Zhang R，Zhang Y，Zhang J，et al.The prognostic value of plasma soluble ST2 in hospitalized Chinese patients with heart failure［J］.PLoS One，2014，9（10）：e110976.doi：10.1371/journal.pone.0110976.

［10］Lupón J，Gaggin HK，de Antonio M，et al.Biomarker-assist score for reverse remodeling prediction in heart failure：The ST2-R2 score［J］.Int J Cardiol，2015，184：337-343.doi：10.1016/j.ijcard.2015.02.019.

［11］Wang EW，Jia XS，Ruan CW，et al.miR-487b mitigates chronic heart failure through inhibition of the IL-33/ST2 signaling pathway［J］.Oncotarget，2017，8（31）：51688-51702.doi：10.18632/oncotarget.18393.

［12］Lopes D，Menezes FL.Mid-regional pro-adrenomedullin and ST2 in heart failure：Contributions to diagnosis and prognosis［J］.Rev PortCardiol，2017，36 （6） ：465-472.doi：10.1016/j.repc.2016.11.009.

［13］Földes G，Anker SD，von HS.Atorvastatin modulates Th1/Th2 response in patients with chronic heart failure［J］.J Card Fail，2009，15（6）：551.doi：10.1016/j.cardfail.2009.05.004.

［14］Aimo A，Vergaro G，Ripoli A，et al.Meta-analysis of soluble suppression of tumorigenicity-2 and prognosis in acute heart failure［J］.JACC Heart Fail，2017，5（4）：287-296.doi：10.1016/j.jchf.2016.12.01.

［15］Ojji DB，Opie LH，Lecour S，et al.The effect of left ventricular remodelling on soluble ST2 in a cohort of hypertensive subjects［J］.J Hum Hypertens，2014，28：432-437.doi：10.1038/jhh.2013.130.

［16］Bayes-Genis A，Pascual-Figal D，Januzzi JL，et al.Soluble ST2 monitoring provides additional risk stratification for outpatients with decompensated heart failure［J］.Rev Esp Cardiol，2010，63（10）：1171-1178.

［17］KyB，FrenchB，McCloskeyK，etal.High-sensitivityST2forprediction ofadverseoutcomesinchronicheartfailure［J］.CircHeartFail，2011，4（2）：180-187.doi：10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.958223.

［18］Gül İ，Yücel O，Zararsız A，et al.Prognostic role of soluble suppression of tumorigenicity-2 on cardiovascular mortality in outpatients with heart failure［J］.Anatol J Cardiol，2017，18（3）：200-205.doi：10.14744/AnatolJCardiol.2017.7741.