潘婧

从一个细胞到另一个细胞，从一代生命到另一代生命，生物体内的遗传信息通过代代相传，在人类的血脉里流淌过数十万年的岁月。然而DNA的复制中也会不断出错，我们能生存下来与体内的修复机制密切相关。在漫长的岁月中，如果人体的修复机制休眠了短短的一瞬，人类族群可能就会从历史的舞台上消失。

DNA构成生命的蓝图

古话说得好：“龙生龙，凤生凤，老鼠的孩子会打洞。”DNA是生命的“蓝图”，它携带着我们身体建造的全部信息，有什么样的DNA，就会发展出什么样的结构。

地球上所有的生命都通过DNA（只有极少数病毒的遗传物质是RNA）来储存遗传信息，并通过DNA表达成蛋白质来构成细胞，进而执行生命体的种种指令。遗传密码是将DNA翻译成蛋白质的一套特殊指令。DNA的双螺旋结构由四种碱基组成，即腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）与鸟嘌呤（G）。A和T配对，C和G配对，就像字母一样，编写了人类的遗传信息。DNA的编译是将每三个DNA碱基读取为一个氨基酸，进而组成蛋白质。这种三个连续的DNA碱基被称为“密码子”。

从某种意义上讲，人体内的每一个细胞都是一台小型计算机。生化分子接触细胞表面，为它传递数据。然后细胞通过体内错综复杂、层层关联的分子相互作用处理这些数据。这些反应有时会影响细胞 DNA中一个或多个基因的表达水平。

生命的诞生如此神奇，当一个精子与一个卵子在生物体内邂逅，一切就悄无声息地开始了。就人类而言，来自卵子的23条染色体和来自精子的23条染色体结合决定了我们体内的全套遗传物质。精子和卵子的融合构成了基因组的最初模板，除同卵双胞胎外，每一个人的基因组都是独一无二的。

从化学角度讲，这些分裂出的子细胞与最初的受精卵中的遗传物质一模一样，这是不可思议的。因为任何化学过程都难免出现随机错误。事实上，早在你发育成胎儿之前，你体内的细胞就应该乱作一团。

DNA的软肋

然而，DNA也有它的化学弱点。由于化学结构的问题，胞嘧啶（C）不太稳定，很容易丢失一个氨基，出现自发的脱氨突变，把原本的好好的“C-G组合”置换成了“A-T组合”，从而导致遗传信息改变。在DNA的双螺旋中，C总是与G配对，但当氨基丢失后，受损的碱基往往与A配对。因此，如果允许这个缺陷继续存在，下一次DNA复制时就会发生一次突变。

演化确实需要突变的存在，但每一代的突变都是有限的。如果遗传信息太过不稳定，多细胞生物就无法存在了。幸运的是，细胞对此早有防范，有3种防范机制在捍卫着我们的DNA安全。这3种机制是碱基切除修复、核苷酸切除修复和DNA错配修复。每天，它们夜以继日忙个不停，修复成百上千起因为紫外线、吸入雾霾或其他因素导致的DNA损伤，不断抵抗着DNA的自发改变。如同三朝元老辅佐帝王的江山社稷那般，鞠躬尽瘁，死而后已，这些机制悉心守护着受精卵的每一次分裂。在每一次细胞分裂中，错配修复都会纠正上千个失误。没有这些修复机制，我们的基因组将漏洞百出，不堪一击。其中哪怕只有一个机制失灵了，遗传信息就会很快改变，致癌风险也会增加。

碱基编辑——DNA修复的“魔术手”

如果DNA修复机制出错了，人体会怎样？在很多类癌症中，科学家发现病人上述的几种修复体系中部分或者全部被关闭了。这使得癌细胞挣脱枷锁，为所欲为，DNA变得不稳定。如果人类能定点修复这些基因突变，把A-T变回C-G，就有机会从根源上纠正许多遗传疾病。

让出错的碱基回归正轨，科学家David Liu的研究团队克服重重困难，为出错的碱基设计出一条“正路”。在实验室中，他们发现腺嘌呤（A）在出现脱氨反应后，会变成一种称做肌苷的分子，它的结构与鸟嘌呤（G）非常相近，能成功骗过细胞里的DNA聚合酶。简单的几轮DNA复制后，A-T组合就能变回C-G。

不过自然界中并没有能够催化DNA中的腺嘌呤（A）进行脱氨反应的酶。但在人体中，科学家们发现了一种叫做TadA的酶，它能催化转运RNA上的腺嘌呤（A），使它脱氨。于是，科学家们对TadA进行了人为改造，将编码TadA的基因引入大肠杆菌内，让这种酶能在大肠杆菌快速的繁衍中，突变出催化DNA腺嘌呤的能力。

由于DNA上的腺嘌呤特别多，因此特异性地對某个碱基进行催化是这套系统迈入实际应用的关键。所以，科学家在筛选TadA酶的过程中，引入了一套特殊的CRISPR-Cas9系统，用于精准定位，克服了这一难题。DNA修复的魔术手就这样被科学家制造出来了。endprint