孙超楠，沈 柱

现已证实，肠道共生菌群与宿主的消化吸收、营养代谢、免疫炎症等关系密切，相当于是与人体共生的一类重要“器官”，有时甚至对疾病的发生、发展起到决定性作用[1]。人体内肠道菌群种类约1000种，细胞数量达到1014，所含基因数目近似于人体基因组的百倍[2]。肠道菌群组成的改变、细菌代谢活性的变化或菌群局部分布的变化均可引起菌群紊乱。紊乱的肠道菌群可通过肠肝轴、肠脑轴、肠皮肤轴等参与炎症、感染、过敏性疾病及癌症等发病，因此可用“牵一发而动全身”来形容肠道菌群的作用。皮肤作为人体最大的器官，被覆于整个体表，虽看似与肠道菌群遥不可及，但近年来大量研究表明，肠道菌群紊乱与银屑病、玫瑰痤疮、特应性皮炎等慢性炎症性皮肤病的病程发展有着密切关系。

1 肠道菌群概况

1.1 肠道菌群的建立及作用

胎儿所处的外环境即子宫内相对无菌，肠道内无微生物定植，辅助性T淋巴细胞2（helper T cell，Th）应答在其免疫环境中占优势。分娩时，母体阴道及外界的细菌迅速进入婴儿体内定植。分娩、喂养方式及母体孕期是否使用抗生素等决定了婴儿体内微生物定植模式。两岁以后，Th1将逐渐取代Th2在免疫环境中占优势。此阶段，若肠道菌群异常，可使转换受阻，Th2仍占优势[3]。由此可见，肠道菌群在机体早期就已展现出重要作用。

肠道菌群总重量不到1.5 kg，但在很大程度上影响着人体的运转。目前已知的肠道菌群基本作用是完成宿主自身难以实现的生理功能，主要表现在代谢、内分泌和免疫3个方面。在代谢方面，肠道菌群可以单独或与宿主共同代谢宿主自身不能利用的物质，产生小分子及能量，例如短链脂肪酸。在内分泌方面，肠道菌群可以分泌多数有益于人体的小分子，其中包括儿茶酚胺等具有内分泌效应物质[4]。在免疫方面，肠道菌群可以通过影响多达人体70%的免疫细胞和免疫球蛋白来调控人体免疫系统的发育和成熟。

1.2 肠道菌群紊乱

人体内存在肠肺轴、肠肝轴、肠脑轴、肠骨轴以及肠皮肤轴，因此肠道菌群紊乱引发的炎症紊乱也可能会波及其他部位，甚至全身。研究表明在易感个体中，肠道菌群紊乱引发的局部以及系统性的慢性炎症与自闭、哮喘、胰岛素抵抗、肥胖、自身免疫性关节炎、慢性疲劳综合征等慢性病的发展关系密切[5-7]。

肠道菌群紊乱引发全身性炎症的机制主要涉及到病原菌内毒素入血诱发加剧炎症反应、调节性T细胞（T regulatory cell，Treg）数量/功能受阻，其对Th1、Th2和Th17等效应细胞的应答调控减弱等[8]。

此外，肠道菌群紊乱也会影响药物代谢及疾病治疗效果，不同个体对药物的不同反应也可能与体内菌群的差异密切相关[9]。

2 肠道菌群紊乱与慢性炎症皮肤病

2.1 肠道菌群紊乱与银屑病

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，其反复发作与个体基因易感性和感染等内外因素密切相关。目前，越来越多的证据提示，肠道菌群紊乱也参与到银屑病的慢性复发病程。首先，流行病学调查发现，银屑病患者胃肠道不适症状概率及并发炎性肠病概率均高于正常人群，后者反之亦然。其次，某些保护性有益菌（如普拉梭菌）在银屑病和炎性肠病中均减少[10]。再次，肠道菌群的差异与宿主基因型关系密切，银屑病和炎性肠病的易感基因存在一定的重叠[11,12]。同时，抗肿瘤坏死因子生物抗体等共同的有效治疗进一步支持他们部分重叠的发病机制假说[13]。调整饮食可帮助部分银屑病患者恢复病情也是支持点。最后，研究已证实银屑病患者肠道结构功能异常，肠道炎症相关自身抗体和炎性细胞浸润显著升高等[14]。由此推测，银屑病与肠道菌群紊乱导致的免疫问题和全身炎症可能相通，肠道菌群紊乱参与到银屑病的慢性病程。

研究表明，银屑病患者肠道菌群多样性发生改变[15]。现已明确，肠道细菌种类少的人群脂肪水平高，且更易处于低度炎症状态[16]。银屑病患者肠道菌群多样性不仅改变，部分菌群的分类也发生改变，如拟杆菌门（Bacteroidetes）的副拟杆菌属（Parabacteroides）、厚壁菌门（Firmicutes）的普拉梭菌等在银屑病患者肠道中显著降低。与此对应的，银屑病患者粪便中短链脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）的含量显著降低[17]。SCFA缺乏或缺陷与物理屏障、细胞能量、营养代谢、免疫炎症等相关，银屑病SCFA中以醋酸和丙酸水平降低为主[18]。SCFA对Treg细胞发挥调控Th1/Th2、Th17/Treg等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促进作用。厚壁菌门（Firmicutes）的某些属种可通过SCFA的G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR）43受体上调Treg细胞[19]。此外，SCFA-GPR43受体轴可抑制中性粒细胞的炎症作用[20]。可见，肠道菌群紊乱与银屑病关系密切，但具体机制仍需进一步探究。

2.2 肠道菌群紊乱与玫瑰痤疮

多数学者认为玫瑰座疮的发生、发展与基因易感性、天然免疫、紫外线照射、微生物感染、皮肤屏障功能受损、血管神经功能失调等多种因素有关。研究提示，肠道菌群紊乱可诱发或加重玫瑰痤疮，尤其是丘疹脓疱型[21]。玫瑰痤疮还与溃疡性结肠炎、克罗恩病等胃肠道炎症有关[22]。因此，有观点认为其发生发展可能与胃肠道菌群紊乱亦有关。

多项研究显示，玫瑰痤疮患者在根除幽门螺杆菌（Helicobacter pyliri，HP）后病情得到改善，进一步推测其发病可能与胃肠道菌群中的HP相关，但具体机制尚不完全清楚。初步研究表明，HP可增加氧化代谢产物，导致患者体内一氧化氮和胃泌素增加。两者可共同促进肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素 -8（interleukin-8，IL-8）等炎症因子的释放。IL-8可诱导中性粒细胞黏附到血管内皮及毛囊。所有这些毒性物质均有可能进入微循环系统，损伤血管内皮，加重玫瑰痤疮[23]。此外，另有研究显示玫瑰痤疮患者体内Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2、TLR4 和核转录因子 Kappa B（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）高度表达[24]，肠道菌群紊乱引发全身性炎症机制中就包括肠道微生物通过TLR的模式识别而激活NF-κB等通路。由此可见，肠道菌群紊乱可能会引起或加重玫瑰痤疮，但有待进一步研究证实。

2.3 肠道菌群紊乱与特应性皮炎

特应性皮炎是多种复杂因素共同作用所致的、偏向Th2（IL-4优势的Th2）的炎症紊乱[25]。针对特应性皮炎等过敏性疾病的“卫生假说”提出，肠道黏膜免疫系统发育早期若未受到肠道微生物刺激，则会抑制机体免疫系统的自然发育，Treg细胞发育不成熟，无法调节Th1/Th2等若干平衡[26]。由此可见，由肠道菌群紊乱诱发的免疫失衡可直接影响特应性皮炎的发生、发展。

通过比较特应性皮炎婴儿和健康婴儿的肠道菌群，发现前者肠道内梭状芽胞杆菌含量相对较高，而健康婴儿肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌含量更高（虽然亦有部分研究提示二者无明显差异）。动物实验发现，肠道菌群代谢色氨酸产物吲哚-3-甲醛可以通过抑制Th2型细胞因子分泌和IgE产生来缓解特应性皮炎小鼠模型的皮肤炎症[27]。具有临床意义的是，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（成分为：长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，4片/次，每日3次，共12周）可通过增加特应性皮炎患者肠道双歧杆菌和乳酸杆菌菌群而改善病情并延缓复发[28]，这些尝试为特应性皮炎患者的慢性病程管理带来了新希望。

3 展望

正常的肠道菌群适当刺激和维持机体的免疫应答。相反地，肠道菌群紊乱会使机体Th1/Th2、Th17/Treg等失衡，诱发或加重多种慢性炎症性皮肤病。考虑到疾病特异性等因素，与疾病相关的核心菌群的研究将是临床应用前需要解决的关键问题。基因测序分析、质谱技术以及秀丽隐杆线虫等模式生物等手段平台将有助于明确肠道菌群紊乱与慢性炎症性皮肤病之间“因因果果”[29,30]。这一方面临床（前）研究的突破有望为临床制定慢病管理方案提供更多参考，在原有治疗基础上实现从“肠”计议、“肠”治久安。