【作　者】田佳鑫国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0　引言

近年来，出于减少与医疗器械相关的感染、抑制细菌在医疗器械的定植等目的，研发人员对在医疗器械中加入抗菌剂的兴趣日益增加，针对含抗菌剂医疗器械产品的相关咨询和申报数量也越来越多。本文对该类产品的监管情况进行简单介绍，并归纳该类产品申报资料中临床前安全有效性评价中常见的问题，以期对相关人员有所帮助。

1　对含抗菌剂医疗器械的监管情况

2009年11月12日，原国家食品药品监督管理局发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》[1]明确指出，带抗菌涂层的导管等产品，按医疗器械进行注册管理，含抗菌、消炎药品的创口贴等按药品进行注册管理。本文中的含抗菌剂医疗器械是指，已有明确属性界定，按照以医疗器械作用为主的药械组合产品来管理的、含有抗菌成分的组合产品；不包括用于界面消毒的产品，如酒精棉签等，亦不包括所含抗菌成分为新化学物质的产品（对于新化学物质的安全有效性评价，其考虑因素应更为全面）。这类产品属于按照医疗器械注册申报的药械组合产品，由国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心（简称器审中心”）牵头进行技术审评，需要联合审评的，注册申报资料转药品审评中心同步进行审评，双方分别完成审评工作，并出具审评结论，由器审中心进行汇总并做出总体评价，出具审评结论后，转入总局医疗器械注册管理司进行行政审批。

含有抗菌剂的器械与不含抗菌剂的器械在原材料、生产工艺、产品性能等方面存在较大差异，二者属于不同的注册单元，应分别进行注册申报。同时，添加抗菌剂后，相应器械的管理类别和属性可能发生改变，如作为第二类医疗器械管理的产品，添加抗菌剂后，成为以医疗器械作用为主的药械组合产品，按第三类医疗器械申报。

值得关注的是，亦有医疗器械添加抗菌剂后，产品的主要作用方式发生改变，导致产品属性发生变化，不作为医疗器械管理，如液体敷料、凝胶敷料、鼻腔喷雾等产品，国家食品药品监督管理总局已多次发文明确这些产品不作为医疗器械管理：① 2013年4月24日发布的《国家食品药品监督管理总局办公厅关于可降解泪道栓子等53个产品分类界定的通知》（食药监办〔2013〕11号）[2]明确规定，含有生物制品、植物提取物、消毒剂等成分的敷料，含消毒剂等成分的液体伤口敷料，含植物提取物等成分的鼻腔喷雾，氯化钠溶液滴鼻剂等产品不作为医疗器械管理；② 2013年9月27日发布的《食品药品监管总局办公厅关于自体富血小板凝胶制备用套装等23个产品分类界定的通知》（食药监办械管〔2013〕69号）[3]明确规定，含有植物提取物等成分的液态敷料、含消毒剂等成分的康复凝胶、含植物提取物和壳聚糖等成分的天然湿敷剂等产品不作为医疗器械管理；③ 2014年9月22日发布的《食品药品监管总局办公厅关于交联胺化聚乙烯醇泡沫封堵肺减容系统等34个产品分类界定的通知》（食药监办械管〔2014〕177号）[4]明确规定，壳聚糖抗菌材料、含次氯酸等成分的欧卡夫牙凝胶等产品不作为医疗器械管理；④ 2015年11月9日发布的《关于规范含银盐医疗器械注册管理有关事宜的公告》（2015年第225号）[5]明确规定，含有银盐的溶液、凝胶等不作为医疗器械管理。

2　含抗菌剂医疗器械的主要类型

从审评的角度，主要将含抗菌剂医疗器械分为以下几种类型：

按抗菌剂和器械的复合方式来分，主要分以下两类：

（1）抗菌剂作为器械的涂层：如含抗菌涂层的体外循环管路、静脉导管、导尿管、补片、医用手套等；

（2）抗菌剂作为器械的材料组成成分：如抗菌剂浸渍的静脉导管、脑脊液分流管路等，含有抗菌剂的骨科/口腔科充填材料、敷料、体外生殖产品、医用缝合线等。

按抗菌剂发挥的作用来分，主要分以下三类：

马铃薯新品系HC-R的ISSR指纹图构建…………………………………………… 李晓宇，王昆鹏，米 超，房永雨，杨晓钦（27）

（1）减少与医疗器械相关的感染；

（2）抑制细菌在医疗器械的定植；

（3）兼具上述两种作用。

3　含抗菌剂医疗器械临床前安全有效性评价关注点

本文从技术审评的角度，归纳该类产品注册申报资料中临床前安全有效性评价的关注点，常见有以下几点（包括但不限于此）。

3.1　产品的立题依据

在医疗器械中添加抗菌成分，是把双刃剑，带来收益的同时也存在风险。耐药性是一个日益严重的临床问题，任何抗菌剂的使用均可能导致微生物对其的耐药性，因此在医疗器械中的添加使用抗菌剂，首先应论证产品的立题依据是否合理，不鼓励在器械上盲目添加抗菌成分。申请人需在申报资料中明确所添加抗菌剂的名称、供应商、上市证明、质控要求、添加剂量、与器械的组合方式、释放途径和释放量等，阐明产品的作用机制、主要作用方式及依据，提交含抗菌剂及不含抗菌剂的疗效对比报告，提交充分的研究资料证明添加抗菌剂的收益是否大于风险。若器械中添加的抗菌剂，与其单独作为药品上市时对人体的给药/暴露途径、暴露剂量等与之在器械中添加使用时相似，建议申请人在申报资料中提交相关药品的安全有效性研究资料，以供审评人员参考；若已有添加了该抗菌剂的器械或同类器械中添加了其他抗菌剂的产品已上市，亦建议申请人提交相关的参考资料。

3.2　添加抗菌剂后对产品新增风险的考虑

在医疗器械中添加抗菌剂，应考虑组合后产品的新增风险，包括但不限于：

（1）添加抗菌剂后，产品的生产工艺（包括灭菌、病毒灭活等）、贮存、运输等是否发生变化及其对产品的影响；

（2）产品的适用范围、注意事项、禁忌症等是否发生改变；

（4）抗菌剂含量确定的依据，是否能发挥抗菌作用，随器械的使用是否突破机体自身的血药屏障，是否产生局部和系统毒性，连续使用的累积效应、使用时限，是否导致耐药等；

（5）考虑器械对抗菌剂的影响，如器械对抗菌剂的粘附/吸收是否会影响其实际剂量，器械原材料的可沥滤物/浸提物、器械的降解物或生产过程残留物是否影响抗菌剂，是否影响终产品的安全性；

（6）考虑抗菌剂对器械的影响，如明确器械所用的材料及其添加剂、加工助剂等，明确产品中涂覆或与抗菌剂组合的材料及与患者接触的材料，分析添加抗菌剂对器械及其性能等造成影响，包括材料或表面变化，器械的完整性、稳定性和耐久性变化等；

（7）证明产品安全、有效所需的其他资料。

3.3　建议在申报资料临床前部分阐明的关键问题

对于含抗菌剂医疗器械，其在注册申报资料的临床前部分应阐明以下关键问题（不限于此）：

（1）所添加抗菌剂的特性和配方。

（2）产品中添加抗菌剂的方法：阐明将抗菌剂添加到医疗器械中的生产过程，如抗菌剂的浓度、涂层厚度、抗菌剂如何结合到器械等。

（3）阐明抗菌剂的作用机制，并提交抗菌剂如何发挥作用的研究资料，如研究抗菌剂发挥作用是通过其与器械结合还是从器械中释放到局部而产生作用。

（4）提交所添加抗菌剂的抗菌谱研究资料。

（5）产品中添加抗菌剂的量：应明确在器械中添加抗菌剂的剂量，确定产品中抗菌剂的起始浓度。

（6）产品中抗菌剂的释放动力学：包括器械上抗菌剂的初始浓度和随时间推移器械上抗菌剂的浓度变化，充分表征抗菌剂的释放情况；应验证释放动力学的研究方法，并提供检测限；若植入医疗器械中添加抗菌剂，应提供关于抗菌剂在机体的分布情况和在局部组织中的累积速度等；若抗菌剂不从器械中释放，应提供相应的证明资料。

（7）抗菌剂的最低有效浓度：最低有效浓度建议表示为每单位面积的浓度和单个器械中的总浓度，应在与器械的临床使用一致的条件下确定抗菌剂的最低有效浓度。

（8）抗菌剂的毒性研究资料：应评估抗菌剂、活性代谢物和降解产物在体内的毒性。

（9）其他应阐明的问题：如相关指导原则中对含抗菌剂医疗器械的要求等。

3.4　如何选取恰当的对比产品

若申请人选择已上市产品作为同品种产品进行对比，建议从以下几方面来判定所选择的对比产品是否与拟申报的产品具有实质等同性[6]：

（1）拟申报产品中添加的抗菌剂与已上市产品相比，抗菌剂的成分、配方和浓度，与器械复合的方式，从器械中释放的机制及释放动力学等是否相同；

（2）拟申报产品与已上市产品相比，产品的性能特点（例如材料、形状、表面处理、赋形剂、加工助剂、产品表征、功能等）是否相同；

（3）拟申报产品与已上市产品相比，产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、注意事项/警示等是否相同。

4　结语

从国际和国内情况来看，含抗菌剂医疗器械产品的发展很快，产品日益增多。由于该类产品的多样性和复杂性，监管部门和技术审评部门对于该类产品的监管理念和技术审评要求也在不断完善中。

[1] 国家食品药品监督管理局. 关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2009年第16号）[EB/OL]. 2009-11-12. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/43215.html.

[2] 国家食品药品监督管理总局. 国家食品药品监督管理总局办公厅关于可降解泪道栓子等53个产品分类界定的通知（食药监办〔2013〕11号）[EB/OL]. 2013-04-24. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/80294.html.

[3]国家食品药品监督管理总局. 食品药品监管总局办公厅关于自体富血小板凝胶制备用套装等23个产品分类界定的通知（食药监办械管〔2013〕69号）[EB/OL]. 2013-09-27. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/93017.html.

[4] 国家食品药品监督管理总局. 食品药品监管总局办公厅关于交联胺化聚乙烯醇泡沫封堵肺减容系统等34个产品分类界定的通知（食药监办械管〔2014〕177号）[EB/OL]. 2014-09-22. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/107017.html.

[5]国家食品药品监督管理总局. 关于规范含银盐医疗器械注册管理有关事宜的公告（2015年第225号）[EB/OL]. 2015-11-09.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/134671.html.

[6]USFDA. Premarket Notif i cation [510(k)] Submissions for Medical Devices that Include Antimicrobial Agents (DRAFT GUIDANCE)[EB/OL]. 2007-07-19. https://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm071380.htm.