周吉银，刘 丹，曾圣雅，徐剑铖

(1 陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陆军军医大学第二附属医院呼吸内科，重庆 400037)

国际临床试验注册网站(www.clinicaltrials.gov)显示，截至2018年1月10日，全球已注册的263，083项临床试验中有30 799项为多中心临床试验，占11.7%。其中我国已注册的11，038项，2409项为多中心临床试验，占21.8%。我国伦理审查的法规指南欠缺，多中心临床试验伦理审查存在重复审查、效率低、无法评估质量、难以保证受试者安全和权益等问题[1]。

在国家鼓励创新药物与器械研发以及创新改革临床试验管理的大背景下，为推动多中心临床试验伦理审查的及时性和一致性，提高伦理审查效率、避免重复审查，2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅出台《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《意见》)，其中提高伦理审查效率部分指出“在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查”[2]。有研究显示，组长单位已审查通过的项目，尽快递交给参加单位并采取快速审查方式，可显著缩短整个项目的伦理审查耗时，同时也可减少项目审批总用时[3]。因此，笔者查阅了我国多中心临床试验伦理审查的存在问题并尝试提出针对性解决对策，为同行提供参考。

1 我国现存多中心临床试验的伦理审查模式

多中心临床试验在多个临床试验中心遵循同一方案，由各单位主要研究者负责完成[4]。多中心临床试验可降低资源浪费、高效收集受试者、提升试验质量等优势，但需各单位分别审批，审批质量和效率备受业内同行关注。多中心临床试验不仅要确保方案一致，而且要兼顾各单位差异，审批过程比单中心临床试验有更多不可预测的复杂性。项目立项到受试者入组之间的主要环节包括伦理审查、合同审批和试验启动等。既往研究认为多中心临床试验中伦理审查时间较长，合同审批和试验启动也影响总耗时。耗时最长的是合同签署，占41.0%，伦理审查耗时最短，仅占项目审批总时间的23.2%。这与国外回顾性研究的合同签署耗时对试验启动影响最大相一致，伦理审查耗时仅占25.0%[5]。

为提高伦理审查效率和质量，我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)陆续出台了《药物临床试验质量管理规范》(2003年)、《药物临床试验伦理审查指导原则》(2010年)、《国际多中心药物临床试验指南(试行)》(2015年)和《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016年)，为多中心临床试验的伦理审查、申请、实施和管理提供指导和规范[6]。多中心临床试验的牵头单位称为组长单位，其余分中心称参加单位。作为基本原则的审查一致性和及时性，多中心临床试验的伦理审查可建立协作审查程序[7]。

1.1 现有伦理委员会单独审查的优点

部分参加单位伦理委员会不承认组长单位的审查决定，基于临床试验风险重新快速或会议审查。这是我国现阶段最常见的伦理审查模式，65.1%不接受组长单位伦理审查决定而重新审查[8]。在不能评价组长单位的伦理审查质量时，参加单位为保证本单位伦理审查质量而再次快速或会议审查，这有利于保证本单位受试者的安全和权益，这是独立审查的优点。

1.2 现有伦理委员会单独审查的缺点

各单位伦理审查决定往往与组长单位审查决定雷同，差异表现在本地化语言，少见实质性的补充意见。也导致申办者为保证方案一致性，耗费时间和精力用于协调各单位。独立审查的类同审查意见并无实质意义，试验质量得不到提升，不但耗费人力成本，且不利于缩短试验启动时间。

2 组长单位伦理审查模式的优缺点

2.1 完全代替审查模式

组长单位伦理委员会完全替代参加单位开展多中心临床试验的初始审查和跟踪审查，参加单位全部接受审查决定而不再快速或会议审查地直接备案。该模式具备不存在重复审查以及伦理审查耗时显著下降的优点。但也有很多缺点，临床试验水平具有区域差异性，审查能力千差万别，无法确保组长单位的伦理审查质量，包括试验方案是否充分审查，且根本无法审查参加单位的主要研究者资质、时间、设施和团队条件等实施条件，也无法有效跟踪审查试验开展之后的方案违背、严重不良反应等。因此无法保证参加单位的受试者安全与权益。

2.2 协作审查模式

《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)第三十一条明确协助审查及注意事项[4]。协助审查模式较单独审查和完全替代审查更为合理，首先组长单位充分审查伦理合理性和试验方案科学性，其次高效利用参加单位的区域优势。缺点包括尚无细化的协助审查流程和内容，缺乏一致的操作规范和指导原则，也无法强制执行。因此，多中心临床试验组长单位伦理审查制度未获得广泛认可和应用。且我国法规欠缺和不够明确详尽，大部分单位没有关于多中心临床试验伦理审查的明确制度和标准操作规程。一些单位会根据组长单位的伦理委员会是否获得伦理认证及临床试验风险，选择性地采纳组长单位伦理审查决定，这导致交叉性地选择不同伦理审查模式。

3 组长单位伦理审查模式存在的挑战

3.1 无法保障伦理审查质量

保证组长单位的伦理审查质量是被参加单位认可的前提。调查研究显示，不接受组长单位伦理审查的单位占65.1%，超过80.0%源于无法评估组长单位的伦理审查质量[8]。为保护本单位受试者权益，参加单位宁可单独审查以确保审查质量，规避组长单位伦理审查存在的短板及可能的行政影响。国内未强制伦理委员会注册和认证，行政部门也未评估伦理委员会质量，也缺乏内部考评机制，无法保障伦理委员会的审查质量。各单位伦理委员会应积极参加我国自主的伦理认证，加快伦理委员会的能力建设。

3.2 无强制法规，职责不清

并未给出协作审查模式的具体条款，审查流程和内容也未细化，CFDA也未强制执行组长单位伦理审查制度[4]。例如，参加单位将组长单位的伦理审查决定作为本单位伦理审查的前提条件，但审查过程未与组长单位明确划分初始审查的审查范畴和具体内容。存在的问题包括参加单位与组长单位并没达成具体操作协议，因此无法明确划分参加单位和组长单位间的各自职责，无法确保开展参加单位的初始审查和跟踪审查[9-10]。组长单位伦理委员会在保证及时跟踪审核的同时应起到监督并督促参加单位伦理委员会的职责。

3.3 责任界定困难

参加多中心临床试验的单位多是三甲医院，作为单位法人的医院对本单位受试者的安全和权益负责。若临床方案仅需组长单位审查，与试验损害责任除由申办者承担外，组长单位和参加单位如何承担连带责任尚无明确规定。我国缺乏高阶位法律支持伦理审查体系，对等法律地位也未授权给伦理委员会，因此无能力承担法律责任。鉴于我国没有明确的法律法规、界定申办者、国家药物临床试验机构和伦理委员会的各自职责，事故前难以划分责任，因此三者应事先详细讨论以达成一致意见再签订协议。

3.4 衔接问题

参加单位不愿接受组长单位伦理审查的其他原因包括：①临床试验项目的伦理审查费是我国目前伦理委员会运行经费的主要来源，承认组长单位审查结论而不开展本单位伦理审查将无法获得伦理审查费用；②各单位伦理委员会的标准操作规程、信息系统和电子文档模板都存在差异，很难便利对接本单位，操作体验欠佳。

4 对策

英国对伦理委员会是认可制，美国采用登记制管理伦理委员会资质，并配合退出机制。我国要求伦理委员会统一注册登记，组建伦理委员会信息库以利于监管部门的管理，属于备案制[11]。向大众公开伦理委员会信息以增加伦理审查的公开度。美国也尝试对“中心伦理委员会”重新定义为一家伦理委员会(A single IRB of record)，包括联盟和商业性伦理委员会，或一家单位伦理委员会，仅需其发挥组长单位的责任。多中心临床试验的伦理审查模式还在探索阶段，但参加单位重复会议审查的短板已充分暴露[12]，组长单位伦理审查协作模式或将成为未来发展趋势。可针对性采取以下策略尝试解决存在的问题。

4.1 确定认可程序

除《意见》外，《药品注册管理办法》(修订征求意见稿)第五十七条也指出：经药物临床试验组长单位或区域伦理委员会审查批准后，其他成员单位应认可审查结论，不再重复审查临床试验方案。

4.2 明确各方职责

参与多中心临床试验的伦理委员会须确认该伦理委员会的审查模式，并制订伦理协作审查的分工协议。分工协议内容应包括：①约定组长单位伦理委员会；②约定组长单位和参加单位的职责分工；③约定各单位沟通交流的机制，包括非预期严重不良事件和违背方案的报告，受试者抱怨处理的协调沟通。组长单位伦理委员会的职责至少包括：①确定临床试验满足伦理标准；②考虑和审阅参加单位提出的意见；③审核批准研究方案及其修正案等文件；④提供给申办者伦理审查决定文件复印件；⑤提供给参加单位伦理委员会所有批准文件复印件。《中国临床研究能力提升与受试者保护高峰论坛(CCHRPP)临床研究伦理协作审查共识》(试行版)(以下简称《共识》)建议，对于组长单位伦理委员会在递交资料后30个工作日内审查通过的临床试验项目，申办者/合同研究组织及时将结果必要时连同该项目会议审查记录反馈给参加单位伦理委员会，建议以快速审查方式在2周内完成审查[13]。

参加单位伦理委员会的认可审核程序应包括①规定认可审核的方式是会议审查、快速审查或备案；②规定如何选择主审委员进行认可审核；③确认组长单位伦理委员会是基于相同的伦理标准批准研究方案；④规定如何向本单位伦理委员会报告认可审核的结果；⑤规定若有异议，如何按协议约定与组长单位协商沟通。参加单位伦理委员会要审查主要研究者的资格和研究条件，也审查包括严重不良事件、违背方案等跟踪审查。并约定参加单位伦理委员会的沟通交流机制。《共识》建议，参加单位伦理委员会负责本单位的严重不良事件审查、年度/定期跟踪审查、暂停/终止研究审查、违背方案审查和研究完成审查，必要时应与组长单位伦理委员会及时沟通审查意见。若接受组长单位伦理审查决定，侧重审查知情同意书和本单位主要研究者资质和能力、人员配备、设备条件等的可行性。对于高风险临床试验等特别情况，以再次进行会议审查。项目开展过程中出现任何问题，如受试者损害赔偿/补偿，参加单位伦理委员会的职责与处理程序不变；且应不断改进工作，提高伦理审查水平的同质性[13]。

4.3 明确沟通交流程序

伦理委员会间低效沟通是多中心临床试验伦理审查的常见问题，组长单位不能对参加单位有效跟踪审查，也无法有效确保参加单位受试者权益，严重影响伦理审查质量。申办者负责组织发起一项多中心药物和医疗器械临床试验，申办者应建立各单位的沟通交流程序。这种沟通交流包括研究方案修正、非预期严重不良事件的报告和中期分析结果。《药物临床试验伦理审查指导原则》第五十条指出“伦理委员会之间可建立信息交流与工作合作机制，以促进伦理审查能力的提高。”《共识》也建议，组长单位与参加单位间应加强沟通，对于项目进行中发生的可能影响受试者安全、项目开展及其他非预期事件应及时通报；申办者、临床研究组织、现场合同组织等公司应负责多中心临床试验伦理协作审查的具体协调与沟通事项；参加单位伦理委员会应制定“伦理协作审查标准操作规程”，明确对接交流程序与联系人，规范伦理协作审查程序。

加强伦理委员会间的沟通，不仅有助于提高组长单位伦理审查意识，而且可充分展示参加单位的区域优势，保证顺利开展试验和确保受试者权益。无论是单中心还是多中心临床试验伦理审查，受试者利益最大化应摆在首位；也应最大限度协调和顾及各单位正当合理的包括审查费等利益诉求。多中心临床试验的伦理审查实际是协调和兼顾各方利益的过程[8]。

4.4 组长单位入选标准

组长单位伦理委员会审查能力经常与其主要研究者水平不匹配，因此有必要制定组长单位的入选标准。约定组长单位伦理委员会的考量要点可包括：①伦理委员会通过认证；②伦理委员会遵循法规审查的历史记录；③伦理委员会医药背景委员的专业特长；④伦理审查的规范管理(审查会议的频率、文档管理、审批速度、质量保证)；⑤具备审查信息软件以方便各伦理委员会的沟通。《共识》建议，组长单位的国家药物临床试验机构获得CFDA资格6年以上并2次以上顺利通过资格认定复核检查，或承担国家科技重大专项的国家药物临床试验机构及国家临床医学研究中心；伦理委员会没有CFDA检查有效不良记录；通过AAHRPP认证或FERCAP-SIDCER或CAP评估。因此，组长单位可通过各参加单位伦理委员会根据组长单位审查质量的认可程度协商产生[13]。

4.5 提升伦理审查质量

针对研究方案的设计质量，以往国内药企往往委托研究者(临床医师)设计临床试验方案，而不是组织多部门、多领域的专家共同设计方案。《意见》实施后，国内药企组织制定临床试验方案将面临巨大挑战，需做出重大变革，以保证提交伦理审查的是一个高质量的科学设计与伦理合规的临床试验方案。鉴于伦理委员会委员审查能力不足，亟待加强对伦理委员会委员审查能力的培训与考核[14]。

5 结语

多中心临床试验的组长单位伦理审查制度是未来发展大趋势，需认真探索和总结经验。CFDA提出的多中心临床试验伦理审查协作模式，在对组长单位伦理审查认可的基础上，对参加单位提出了协作方案，组长单位伦理委员会应与参加单位签署有关初始审查和跟踪审查涉及的具体、明确的伦理审查职责和交流协作方式的协议。我国存在临床试验和伦理审查能力的区域发展不平衡，国家层面难以较快地强制推行自上而下的组长单位伦理审查制度，高效的协助审查模式尚需时日，多中心伦理审查制度和区域伦理委员会切实组建和推行也有很长一段路要走。多中心临床试验组长单位伦理审查制度具有加快审查速度的优势，这依赖于伦理委员会之间确定认可程序，明确各方职责，明确沟通交流程序和组长单位入选标准，以期提升伦理审查质量和效率。