张世庆 孙嘉怿 刘斌 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

近年来，随着我国医疗环境的日益改善，个性化医疗需求得不到有效满足的问题逐步凸显，定制式医疗器械因其在个性化医疗领域的巨大潜力而引起了广泛关注。在社会快速发展的今天，科技的进步为医疗器械带来了生产工艺多样性的选择，也促进了定制式医疗器械研究成果转化的实现。定制式医疗器械所开辟的研究新领域，正逐渐成为未来行业发展的重要方向之一。

与常规标准化、批量化生产的医疗器械特性明显不同，定制式医疗器械是按照患者的特殊需求，由生产企业进行个体化设计、制造，其特点是产品各异且数量少。定制式医疗器械这一特殊性，导致的诸多不确定因素，如个性化需求不确定，产品数量少，无法达到检测和常规临床试验所需样本量要求等，使得该类产品无法完全按照标准化产品的模式进行注册审评。迄今为止，定制式医疗器械的定义和涵盖范围在中国的法规体系中尚未明确，注册审评也没有可供借鉴的要求，因此该类产品的上市前评价已成为产业发展亟需解决的问题之一。本文拟从定制式医疗器械产品特点出发，探讨其注册审评相关要求，以期为研究人员提供参考。

1.定制式医疗器械定义及分类

1.1 定义（界定）

对于定制式医疗器械，虽然目前美国、欧盟等发达国家都有定义，不过其范围界定区别相对较大，譬如美国，他们要求定制式医疗器械应依据临床医生的要求生产，产品设计应满足独特的病理解剖和生理条件，仅用于治疗非常罕见的疾病（情况），境内尚无治疗该疾病（情况）的器械，且年生产数量不得超过5件[1]。相对于美国对该类器械的严格控制，欧盟的定义相对宽松，他们认为定制式医疗器械是依据一名合格医疗从业人员在其职能范围出具的，包含具体设计特征的书面处方，为特定患者特别设计制造，且专供该患者使用的医疗器械[2]。从定义的角度来看，因其限定相对宽泛，欧盟定制式医疗器械的种类和数量远远多于美国。

加拿大和澳大利亚对于定制式医疗器械的定义与欧盟类似，认为该类产品应是根据医疗专业人员的具体要求设计，且预期仅用于一个个体，或用来满足一名医疗从业人员操作的特殊需要的器械，上述两国都制定了可能属于定制式医疗器械的目录[3,4]。

不同国家对定制式医疗器械的定义虽然不同，但是都强调了临床医生的重要作用和地位，我国对于该类产品的定义，可参照发达国家经验，突出临床医生在产品设计中的作用，明确适用群体以及作用主体，譬如：定制式医疗器械是生产企业依据医生提出的治疗要求或设计方案，为特定患者设计、制造，以满足患者的特殊需求或医生特殊操作的医疗器械。

1.2 分类

有定制需求的医疗器械种类繁多，常见的有假肢、矫形器、牙齿矫正器、义齿、骨科植入物等，对其安全性、有效性等方面技术上的把控，与产品的风险程度密切相关，因此对定制式医疗器械的管理应按照产品的风险程度，实行分类管理[5,6]。一般而言定制式手术工具可界定为低风险器械，按照分类规则，可纳入一类或二类医疗器械管理，定制式植入性医疗器械应界定为高风险器械，可纳入三类医疗器械管理。

对于定制式医疗器械生产过程中使用的软件，如创建定制式医疗器械形状结构、增材打印控制软件等，虽然上述软件没有直接应用于临床，但是由于定制式产品生产模式的特殊性，软件的质量与产品的质量息息相关，按照风险管理原则，对于那些与产品风险联系紧密的软件，可纳入注册管理，按照软件要求提供相关注册审评资料。

2.注册审评相关要求

2.1 注册人

相比常规产品，定制式医疗器械主要突出为特定患者设计、制造，以满足患者的特殊需求，因此，建立良好的医工交互机制，对于确保产品设计的科学性和有效性具有重要意义。另外，定制式医疗器械因为数量少，无法做到全性能检测，只能实现对终产品部分性能的检测，因此，具有同类产品的生产资质或生产经验对于确保产品的安全有效也非常重要。对于高风险产品而言，可考虑以下要求：①加强源头管理，定制式医疗器械注册人应当与参与设计研发和使用的医疗机构签订协议，明确各方在产品设计、研发、使用中的职责。②定制式医疗器械注册人应具备相应的生产资质，具有生产同类标准化产品的资质及经验，有相同工艺的同类标准化产品上市及其上市后良好的临床应用数据。③考虑到定制式医疗器械生产模式的特殊性，申请注册定制式医疗器械时，样品不得委托其他企业生产。

2.2 临床评价

标准化医疗器械可通过大样本量的临床试验实现临床评价，而定制式医疗器械因其设计各异且用量小，很难按照标准化产品临床试验方案实施，因此，如何对定制式医疗器械开展临床评价具有很大的挑战性。目前来看，已有的动物实验数据、临床经验数据、上市后不良事件监测等，能弥补某些定制式医疗器械临床数据不足的缺陷。对于定制式医疗器械，可考虑依据产品风险，采取一定的策略，降低临床使用风险。具体参考如下：

第一，合理使用非临床试验数据。通过临床前研究（体外性能测试、动物实验等）数据、临床经验数据、伦理委员会的风险受益评估、使用前的患者知情同意、以及同类产品使用后的不良事件监测数据等方面降低临床使用风险。

第二，依据产品风险判定临床试验的必要性。①对于低风险产品而言，如定制式手术工具和定制式手术模型，结合同类标准品的临床应用，其风险基本可控，可考虑豁免临床试验。②对于中等风险产品而言，如定制式植入医疗器械，根据产品及生产企业的情况不同，可考虑采用不同的临床评价方式。若生产企业的生产工艺基本成熟，已有相同工艺的同类标准化产品上市，且无与产品质量相关的严重不良事件记录，或者具有同类产品的良好临床研究数据，这类植入器械可考虑豁免临床试验。若生产企业生产工艺相对成熟，但尚无同类标准化产品上市，在标准化产品临床评估方法不适用的情况下，可根据定制式特点进行全面的风险评估，并结合非临床研究结果，进行临床评价。③对于较高风险定制式医疗器械而言，如含有药物、生物活性物质，组织工程产品等定制式植入医疗器械，除针对定制式特点进行风险评估以外，还要考虑整体风险，明确临床试验的研究内容，设计合理的临床试验方案。

2.3 产品审评

作为上市前审批的重要环节，产品审评对于确保医疗器械的安全有效发挥了重要的作用，然而，对于定制式医疗器械而言，因其特殊性，除常规的技术要求外，生产过程和产品上市后数据的收集也应得到重点关注。因此，在目前法规的基础上，对于高风险定制式医疗器械而言，应结合产品特点，调整部分要求，以确保产品的安全有效，可考虑如下几个方面：

第一，鉴于生产模式的特殊性，定制式医疗器械产品技术要求中不仅要包括适用的成品性能指标及相应的检验方法，还应包括设计、生产工艺、特殊风险等特殊要素指标及相应的检验方法。在生产制造信息中，明确新型加工工艺（如增材制造工艺）的设备、原材料、加工参数、成形方式、特殊后处理方法等制造信息。在说明书中，明确特殊的灭菌和消毒方法和参数，在注意事项中补充“仅供特定患者使用”，并提供定制式医疗器械使用风险的相关警示等。

第二，注册证“结构及组成”中除载明适用的定制式医疗器械的性能、结构及组成外，还可增加生产工艺、尺寸范围等特殊要求。注册证“适用范围”中应载明定制式医疗器械特定的适用范围，明确具体使用部位。为确保产品安全，在注册证中可考虑增加使用定制式医疗器械的医疗机构信息，规范使用定制式医疗器械的医疗机构。

第三，完善目录管理模式。制定需要重点监控的定制式医疗器械目录，并建立相应的数据库。注册人应参照目录，建立产品研制、生产、流通、使用的信息追溯制度，产品的设计研发过程、生产过程参数、产品检测结果、特殊使用方法、临床手术方案、临床随访结果、不良事件等与产品相关的历史文件应保存完整。使用单位可将目录产品的名称、医工交互、关键性技术参数等信息以及与使用质量安全密切相关的必要信息记载到病历等相关记录中。上述数据可作为产品上市后评价及注册证延续的重要组成部分。

3.小结

定制式医疗器械的应用越来越广泛，相比标准化医疗器械而言，不论是在生产模式还是适用范围，都有诸多不同。为确保产品安全有效，尤其是高风险定制式医疗器械，有几个方面可能需要特别关注：首先，注册人应具备相应的研发能力及生产资质；其次，建立包括医工交互过程在内的完整的质量管理体系，以保证定制式医疗器械设计的科学性和生产的稳定性；另外，在满足标准化产品注册申报相关要求的同时，提供定制相关风险防控措施及结果验证数据；最后，确保上市后产品的可追溯性，做好临床及不良事件数据的纪录汇总，用于定制式医疗器械的再评价。

[1] U. S. Food and Drug Administration. Custom device exemption guidance for industry and food and drug administration staff [R/OL].2014-09-24.https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2] European Union. Official Journal of the European Union, MDR(REGULATION (EU) 2017/745 and IVDR(REGULATION (EU) 2017/746) [R/OL].2017-05-05 http://eurlex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=OJ:L:2017:117:FULL&from=EN.

[3] Therapeutic Goods Administration(TGA), Department of Health, Australian Government. Custom made medical devices, Information for sponsors, health professionals &manufacturers[R/OL].2016-02-23.https://www.tga.gov.au/custom-made-medical-devices.

[4] Health Canada(HC), Government of Canada. Medical Devices Regulations[R/OL].2017-06-19.http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/SOR-98-282/.

[5] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册管理办法(国家食品药品监督管理总局令第4号)[EB/OL].2014-07-30.http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/103756_2.html.

[6] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械监督管理条例(国务院令第680号)[EB/OL].2017-05-19.http://www.gov.cn/zhengce/content/2017-05/19/content_5195283.htm.