本发明公开了一种纳米级纤维素空心硬胶囊及其制备方法， 所述纳米级纤维素空心硬胶囊，其成囊壁材主原料为纳米级纤维素，于纳米级纤维素主原料中加入辅料精制而成，呈圆筒状，系由帽、体两节套合的质硬、且具有弹性的空心囊，其囊壁厚度在0.08～0.16mm 范围。 制备方法为：通过纳米级纤维素水相胶体及其凝胶混合液、含增塑剂和分散剂的均匀混合液的制备，得到用于制备空心硬胶囊的纳米级纤维素胶液，经蘸胶制坯、烘干、拔壳、脱模、切割、套合整理及灭菌工序，制成纳米级纤维素空心硬胶囊成品。 本发明的空心硬胶囊无毒、崩解速度快外观洁净、储存时间长、安全性能高。 本发明的方法简便易行、操作方便，具有可以制备出成本低廉、稳定性好的空心硬胶囊的有益效果。

权利要求书

1.一种纳米级纤维素空心硬胶囊，其特征在于：所述空心硬胶囊的成囊壁材主原料为纳米级纤维素； 所述空心硬胶囊为于纳米级纤维素主原料中加入辅料精制而成的纳米级纤维素空心硬胶囊， 呈圆筒状，系由帽、体两节套合的质硬且具有弹性的空心囊，其囊壁厚度在0.08～0.16 mm 范围；所述的囊壁材主原料纳米微晶纤维素，其结构形状呈棒状，长度为1～500 nm，宽度为1～30 nm，长径比1～100；所述纳米级纤维素空心硬胶囊的制备方法为， 由成囊壁材的纳米级纤维素主原料和加入的辅料精制而成纳米级纤维素空心硬胶囊， 其制备方法包括备料和制备工艺操作。

（1）备料

1）成囊壁材主原料

成囊壁材主原料采用纳米级纤维素为主原料；

所述的纳米级纤维素选自纳米微晶纤维素和改性纳米微晶纤维素，用量按质量份数计，为40～80 份；

所述改性纳米微晶纤维素，其表面含有磺酸基、羧甲基、羧基、羟乙基、羟丙基中的一种，或者其中任意几种组合的改性纳米微晶纤维素， 即磺酸基纳米微晶纤维素、羧甲基纳米微晶纤维素、羧基纳米微晶纤维素、 羟乙基纳米微晶纤维素和羟丙基纳米微晶纤维素，用量按质量份数计，为40～80 份。

2）辅料

所述辅料为凝胶剂、助凝剂、增塑剂、消泡剂、分散剂，其中：

所述凝胶剂为卡拉胶、结冷胶、淀粉、魔芋胶、黄原胶、刺槐豆胶、红藻胶、纤维素胶中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为1～20 份；

所述助凝剂为氯化钙、氯化钾、柠檬酸钾、氯化钠、柠檬酸钠中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为0.001～3 份；

所述增塑剂为甘油、山梨醇、果糖中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为1～20 份；

所述消泡剂为聚乙二醇、 乙醇中的一种或者两者的组合，用量按质量份数计，为1～15 份；

所述分散剂为麦芽糖醇、麦芽糊精、木糖醇中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为1～10 份。

（2）工艺操作

工艺操作包括5 个步骤，具体如下：

1）于设有搅拌器的50 kg 容器中，注入30 kg 去离子水，并加热至60～75 ℃，在不断搅拌下慢慢加入40～80 份的纳米级纤维素， 直至形成纳米级纤维素水相胶体；

2）在步骤1）所得到的纳米级纤维素水相胶体中加入1～20 份凝胶剂和0.001～3 份助凝剂，充分混匀制得含纳米级纤维素的凝胶混合液；

3）在步骤2）得到的含纳米级纤维素的凝胶混合液中加入1～20 份的增塑剂和1～10 份的分散剂，充分混匀得到均匀混合液；

4）将步骤3）得到的均匀混合液过150 目的筛网，静置待其自然降温，加入1～15 份的消泡剂除去气泡，降温后在40～50 ℃下养胶，经养胶80 min，得到用于制备空心硬胶囊的纳米级纤维素胶液；

5）将步骤4）得到的胶液置于38～48 ℃浸槽中进行蘸胶制坯，经烘干、拔壳、脱模、切割、套合整理及灭菌工序，制成纳米级纤维素空心硬胶囊成品。

2.根据权利要求1 所述的纳米级纤维素空心硬胶囊，其特征在于：所述的囊壁材主原料纳米微晶纤维素，由阔叶木木材纤维原料采用机械处理制得，或采用生物法酶处理制得，或采用酸水解制得。

3.根据权利要求1 所述纳米级纤维素空心硬胶囊，其特征在于：所述的磺酸基纳米微晶纤维素、羧甲基纳米微晶纤维素、羧基纳米微晶纤维素、羟乙基纳米微晶纤维素和羟丙基纳米微晶纤维素， 是纳米微晶纤维素通过酯化反应、氧化反应、取代反应使其表面含有磺酸基、羧甲基、羧基、羟乙基或羟丙基，制成改性纳米微晶纤维素，其长度为1～500 nm，宽度为1～30 nm，长径比1～100。

技术领域

本发明涉及一种空心硬胶囊及其制备方法，尤其涉及一种纳米级纤维素空心硬胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

能完全包裹药物囊心物的囊化容器称为空心硬胶囊。 空心硬胶囊呈圆筒形，分上下配套的两节，即囊体和囊帽， 两者有各自的凹槽和锲。 空心硬胶囊由成囊的壁材原料和加入辅料精制而成。 其中成囊的壁材原料的种类繁多， 常用的成囊壁材原料可分为天然、半合成或合成高分子材料。

1.天然高分子材料主要是蛋白质和植物胶类，有明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等；蛋白类常用于载体材料的有白蛋白、玉米蛋白和鸡蛋白等；此外，还有淀粉的衍生物，如羟乙基淀粉和羧甲基淀粉等。

2.半合成高分子材料有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素酞酸酯等。

3.合成高分子材料有非生物降解型和生物降解型两类。 非生物降解、且不受pH 影响的囊材有硅橡胶、聚酰胺等；非生物降解、但可在一定pH 条件下溶解的囊材有聚乙烯醇、聚丙烯酸酯类等。

在上述成囊壁材原料中， 天然高分子材料明胶的使用较多。迄今为止，绝大多数空心硬胶囊都是以动物明胶作为成囊壁材原料，辅以适量的甘油、水、崩解剂等辅料，经过溶胶、蘸胶制坯、干燥、拔壳、截割、整理及灭菌工序，由自动化生产线来完成制备明胶空心硬胶囊。

传统明胶空心硬胶囊的成型基本原理是， 明胶经干燥(失水)成膜与硬化，囊壁材料本身在制备过程中并不发生物理化学变化。 明胶空心硬胶囊制剂在人体胃肠道的释放， 主要是通过明胶囊壁在体内温度(36～38 ℃)下的吸水溶解而发生破裂或崩解。

明胶空心硬胶囊是一种特殊的药用辅料， 它随着药品一起进入人体消化系统，最终被人体所吸收，其品质直接关系到用药的安全。 明胶多是由煮过的猪或牛等动物骨头、皮肤和筋腱制成的。以动物源性明胶为原料生产的空心硬胶囊存在隐患， 即明胶原料的质量与安全问题。 随着国内医药与功能食品产业的迅速发展， 明胶空心硬胶囊的生产对原料明胶的需求巨大，国内明胶生产企业也逐渐增多。但由于生产技术水平和质量控制条件的原因， 明胶产品的质量参差不齐。 特别是一些不法明胶企业为获取暴利，用经过靴制的各种动物皮革边脚料制取明胶，甚至使用河水、 井水制胶， 使得明胶中积累大量重金属，明胶产品质量存在严重问题，因而人们开始对动物源性的明胶产品产生担忧。

虽然明胶是目前应用最为广泛的空心硬胶囊成囊壁材原料，但由于其属于蛋白类物质，吸湿性强，并能把吸收的水分转移给内容药物， 使药品吸潮变质，导致药品有效期缩短和质量不合格。 例如，普通明胶空心硬胶囊的有效储藏期一般为9 个月， 大大低于一般药物与功能食品本身的有效期。因此，胶囊制剂药品的有效期不得不为适应明胶胶囊包装材料的要求而缩短有效使用期限， 客观上造成了制剂的巨大浪费。 而且， 蛋白质类物质遇醛类物质易发生交联固化反应， 这些都限制了动物源明胶空心硬胶囊的使用范围。 此外， 明胶空心硬胶囊在体内的崩解性能容易波动， 往往会使药物的有效成分难以准确释放。 明胶溶液黏度受温度影响很大， 在生产过程中很容易因温度变化导致的黏度变化而使空心硬胶囊制备工艺控制发生困难(如壁厚变化、干燥成型条件变化等)，进而影响空心硬胶囊成品的性能(如机械强度、崩解特性等)。

为了降低空心胶囊原料的安全风险， 对硬空心胶囊壁材的选取引起了药物制剂科研工作者的广泛重视，并开始积极探索，不断研究和开发合适的植物源性囊材。 近年来， 药物制剂科研工作者在现代药学研究中将纳米技术应用于药剂制备， 从而使药物具有稳定性强、对胃肠刺激性小、毒副作用小、药物利用度高等诸多优点。 因纳米材料和纳米产品在性质上的奇特性和优越性，促使在增加药物吸收度、建立新的药物控释系统、改善药物的输送、替代病毒载体、 催化药物化学反应和辅助设计药物等研究方面引入了微型、微观领域，为寻找和开发医药材料、合成理想药物提供了强有力的技术保证。 运用纳米技术的药物克服了传统药物的许多缺陷以及无法解决的问题。 因此， 将纳米技术用于药物的研究将是现代医药学发展的重要方向之一。 将包括纳米微晶纤维素在内的改性纳米微晶纤维素开发为一种空心硬胶囊的成囊壁材主原料，具有可行性、创新性以及广阔的应用前景。

因此， 一种纳米级纤维素空心硬胶囊及其制备方法，成为药物制剂业界关注的研究课题之一，是亟待开发空心胶囊产品及其方法。

发明内容

本发明的目的， 是针对以明胶为原料制备空心硬胶囊在质量控制方面存在的缺陷，提供一种无毒、崩解速度快、外观洁净、稳定性好、储存时间长且安全性能高的纳米级纤维素空心硬胶囊。

本发明的另一目的， 是提供一种纳米级纤维素空心硬胶囊的制备方法， 该方法简便易行、 操作方便，可以制备出成本低廉且稳定性好的空心硬胶囊。

为实现本发明的目的，其技术方案是：

一种纳米级纤维素空心硬胶囊， 所述空心硬胶囊的成囊壁材主原料为明胶， 其特征在于所述空心硬胶囊的成囊壁材主原料为纳米级纤维素主原料，于纳米级纤维素主原料中加入辅料精制而成的纳米级纤维素空心硬胶囊，呈圆筒状，系由帽、体两节套合的质硬且具有弹性的空心囊， 其囊壁厚度为0.08～0.16 mm。

一种纳米级纤维素空心硬胶囊的制备方法，其特征在于由成囊壁材的纳米级纤维素主原料和加入辅料精制而成的纳米级纤维素空心硬胶囊， 其制备方法包括备料和制备工艺操作。

（1）备料

1）成囊壁材主原料

采用纳米级纤维素为主原料， 所述的纳米级纤维素包括纳米微晶纤维素（NCC，nano crystalline cellulose）和改性纳米微晶纤维素，用量按质量份数计，为40～80 份；

所述纳米微晶纤维素，其结构形状呈棒状，长度为1～500 nm，宽度为1～30 nm，长径比1～100；

所述改性纳米微晶纤维素，其表面含有磺酸基、羧甲基、羧基、羟乙基、羟丙基中的一种，或者其中任意几种组合的改性纳米微晶纤维素， 即磺酸基纳米微晶纤维素、羧甲基纳米微晶纤维素、羧基纳米微晶纤维素、 羟乙基纳米微晶纤维素和羟丙基纳米微晶纤维素，用量按质量份数计，为40～80 份。

2）辅料

所述辅料为凝胶剂、助凝剂、增塑剂、消泡剂、分散剂，其中：

所述凝胶剂为卡拉胶、结冷胶、淀粉、魔芋胶、黄原胶、刺槐豆胶、红藻胶、纤维素胶中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为1～20 份；

所述助凝剂为氯化钙、氯化钾、柠檬酸钾、氯化钠、柠檬酸钠中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为0.001～3 份；

所述增塑剂为甘油、山梨醇、果糖中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为1～20 份；

所述消泡剂为聚乙二醇、 乙醇中的一种或者两者的组合，用量按质量份数计，为1～15 份；

所述分散剂为麦芽糖醇、麦芽糊精、木糖醇中的一种或者任意几种组合，用量按质量份数计，为1～10 份。

（2）工艺操作

工艺操作包括5 个步骤，具体如下：

1）于设有搅拌器的50 kg 容器中，注入30 kg 去离子水，并加热至60～75 ℃，在不断搅拌下慢慢加入40～80 份的纳米级纤维素， 直至形成纳米级纤维素水相胶体；

2）在步骤1）所得到的纳米级纤维素水相胶体中加入1～20 份凝胶剂和0.001～3 份助凝剂，充分混匀制得含纳米级纤维素的凝胶混合液；

3）在步骤2）得到的含纳米级纤维素的凝胶混合液中加入1～20 份的增塑剂和1～10 份的分散剂，充分混匀得到均匀混合液；

4）将步骤3）得到的均匀混合液过150 目的筛网，静置待其自然降温，加入1～15 份的消泡剂除去气泡，降温后在40～50 ℃下养胶，经养胶80 min，得到用于制备空心硬胶囊的纳米级纤维素胶液；

5）将步骤4）得到的胶液置于38～48 ℃浸槽中进行蘸胶制坯，经烘干、拔壳、脱模、切割、套合整理及灭菌工序， 制成纳米级纤维素空心硬胶囊成品。

（3）优点和有益效果

本发明的纳米级纤维素空心硬胶囊具有无毒，崩解速度快，外观洁净、漂亮，稳定性好，储存时间长且安全性能高的优点，可用于医药、食品、保健品领域颗粒状或粉末状物质的包装技术， 所使用的包括纳米微晶纤维素在内的改性纳米微晶纤维素在人体中不分解吸收，增加了人们的使用安全性。

本发明的方法简便易行，操作方便，具有可以制备出成本低廉且稳定性好的空心硬胶囊有益效果。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步说明。 下面所举的实施例应被理解为仅是举例说明， 而非以任何形式限制本发明的范围。

实施例1

一种纳米级纤维素空心硬胶囊， 由成囊壁材的纳米级纤维素主原料和加入的辅料精制而成纳米级纤维素空心硬胶囊， 其制备方法包括备料和制备工艺操作。

（1）备料

1）成囊壁材主原料

采用纳米级纤维素为主原料， 所述的纳米级纤维素包括纳米微晶纤维素和改性纳米微晶纤维素，所述的改性纳米微晶纤维素为磺酸基纳米微晶纤维素、羧甲基纳米微晶纤维素、羧基纳米微晶纤维素、羟乙基纳米微晶纤维素和羟丙基纳米微晶纤维素其中的一种， 或者其中任意几种组合的成囊壁材主原料，本实施例选用磺酸基纳米微晶纤维素，按质量份数计的理论用量为40～80 份，本实施例中的用量为55～70 份。

2）辅料

所述辅料为凝胶剂、助凝剂、增塑剂、消泡剂、分散剂，其中所述的凝胶剂为卡拉胶、结冷胶、淀粉、魔芋胶、黄原胶、刺槐豆胶、红藻胶、纤维素胶中的一种或者任意几种组合的凝胶剂，本实施例选用卡拉胶，按质量份数计的理论用量为1～20 份， 本实施例中的用量为5～15 份；

所述助凝剂为氯化钙、氯化钾、柠檬酸钾、氯化钠、柠檬酸钠中的一种或者任意几种组合的助凝剂，按质量份数计的理论用量为0.001～3 份， 本实施例选用助凝剂为氯化钙，用量为0.01～2 份；

所述增塑剂为甘油、山梨醇、果糖中的一种或者任意几种组合的增塑剂， 按质量份数计的理论用量为1～20 份，本实施例选用增塑剂为甘油，用量为5～15 份；

所述消泡剂为聚乙二醇、 乙醇中的一种或者两者的组合的消泡剂， 按质量份数计的理论用量为1～15 份，本实施例选用消泡剂为乙醇，用量为5～10 份；

所述分散剂为麦芽糖醇、麦芽糊精、木糖醇中的一种或者任意几种组合的分散剂， 按质量份数计的理论用量为1～10 份， 本实施例本实施例选用木糖醇，用量为3～8 份。

（2）工艺操作

工艺操作包括5 个步骤，具体如下：

1） 于设有搅拌器的容器中注入30 kg 去离子水，并加热至60～70 ℃，本实施例中加热至65 ℃，在不断搅拌下慢慢加入60 份磺酸基纳米微晶纤维素，直至形成纳米级纤维素水相胶体；

2）在步骤1）所得到的纳米级纤维素水相胶体中加入5 份卡拉胶凝胶剂和0.1 份氯化钾助凝剂，充分混匀制得含纳米级纤维素的凝胶混合液；

3）在步骤2）得到的凝胶混合液中加入4 份的甘油增塑剂和3 份木糖醇分散剂， 充分混匀得到混合液；

4）将步骤3）得到的混合液过150 目的筛网，静置待其自然降温，加入4 份乙醇消泡剂除去气泡，降温后在40～50 ℃下养胶， 本实施例的养胶温度设计为45 ℃，经养胶80 min 后，得到用于制备空心硬胶囊的纳米级纤维素胶液；

5）将步骤4）得到的胶液置于42 ℃浸槽中进行蘸胶，经烘干、拔壳、脱模、切割、套合整理及灭菌工序，制成纳米级纤维素空心硬胶囊成品。

实施例2

重复实施例1 的制备方法的操作工艺步骤，不同之处是： 采用的囊壁材主原料为羧甲基纳米微晶纤维素，制成羧甲基纳米微晶纤维素空心硬胶囊。

实施例3

重复实施例1 的制备方法的操作工艺步骤，不同之处是： 采用的囊壁材主原料为羧基纳米微晶纤维素，制成羧基纳米微晶纤维素空心硬胶囊。

实施例4

重复实施例1 的制备方法的操作工艺步骤，不同之处是： 采用的囊壁材主原料为羟乙基纳米微晶纤维素，制得羟乙基纳米微晶纤维素空心硬胶囊。

实施例5

重复实施例1 的制备方法的操作工艺步骤，不同之处是： 采用的囊壁材主原料为羟丙基纳米微晶纤维素， 制得羟丙基纳米微晶纤维素纳米微晶纤维素空心硬胶囊。

本发明中， 所述纳米微晶纤维素和改性纳米微晶纤维素，其结构形状呈棒状，长度为1～500 nm，宽度为1～30 nm，长径比为1～100。 本实施例中，纳米微晶纤维素和改性纳米微晶纤维素的长度、 宽度和长径比分别为200～400 nm，10～20 nm 和20～40。

本发明中， 实施例1—实施例5 所制得的各种纳米级纤维素空心硬胶囊，呈圆筒状，是由囊帽和囊体两节套合的质硬且具有弹性的空囊。 囊体和囊帽外观光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭、稳定性好、储存时间长且安全性能高。主要用于盛装固体药物，如自制散剂、保健品、药剂等，为服用者解决了难入口、口感差的问题，真正实现了良药不再苦口的效果。

对实施例1—实施例5 所制得的各种纳米级纤维素空心硬胶囊的崩解时限进行比较， 得知实施例1 的磺酸基纳米微晶纤维素空心硬胶囊崩解速度最快，崩解时间为3 min，其余按顺序排列依次为实施例2＞实施例3＞实施例4＞实施例5。 实施例2 崩解时间为4.3 min，实施例3 崩解时间为5 min，实施例4 崩解时间为5.6 min，实施例5 崩解时间为6.4 min。

本发明中，所述的辅料，均为市售产品。

以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。