陈若冰，陈涛

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率高，目前最主要的治疗方案是手术治疗联合放化疗，放化疗可提高肺癌患者的生存率和生活质量，尽管肺癌的术后护理标准逐步得到改善，但仍有许多未满足的医疗需求，而旨在显著改善患者预后的新方法是必要的。通过改变宿主与肿瘤的关系，免疫治疗可能是实现这一目标的关键。国家批准的针对非小细胞肺癌的几种靶向免疫治疗药物处于不同的发展阶段［1］。

疫苗亦是一个有吸引力的理论基础战略，现如今许多疫苗已经进行临床试验，并且有疫苗已经被批准用于临床治疗。使用的疫苗类型大多是合成肽疫苗、细胞疫苗或以病毒为基础的疫苗，通过刺激免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞［2］，其可以刺激机体产生主动性免疫，抑制肿瘤引起的免疫抑制状态，从而刺激机体的细胞免疫和体液免疫，达到抗肿瘤的活性。而且疫苗的不良反应少，多是引起发热或局部不良反应，有较高的安全性。

1 黑色素瘤相关抗原A3（MAGE-A3）

在正常人体组织中，MAGE-A3基因是沉默不表达的，除胎盘和睾丸组织中。睾丸组织中MAGE-A3的表达限制了细胞将抗原呈递给免疫系统［3］，因此，MAGE-A3可以看作是一个严格的肿瘤特异性抗原。MAGE-A3仅在肿瘤细胞表面表达，如黑色素瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌等，在肺癌中，MAGE-A3表达随肿瘤分期增加而增加，所有的抗原在30%～50%非小细胞肺癌中表达，鳞状细胞癌表达率（48%）高于非鳞状细胞癌（24%）。研究表明，表达MAGE-A3的肿瘤无法呈递抗原至CD4+和细胞毒性T淋巴细胞（CTL），因此，这种抗原可以作为免疫治疗剂用来激活免疫反应的效应细胞对表达MAGE-A3基因的肿瘤的抑制［4］。因为不完全切除的非小细胞肺癌患者的治愈率不到一半，且自从实施辅助化疗以来，其治愈率未能取得实质性进展，研究者对MAGE-A3在手术切除的非小细胞肺癌的疗效进行了以下评估［3］。

一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期MAGRIT试验，纳入年龄＞18岁且完全切除的ⅠB期、Ⅱ期和ⅢA期非小细胞肺癌患者2 312例，患者接受或未接受辅助化疗。其被随机分配（2∶1）接受MAGE-A3免疫治疗剂（1 515例）和安慰剂（757例）治疗，其余40例被随机分配。MAGE-A3组784例患者接受化疗，安慰剂组392例患者接受化疗。

MAGE-A3组中位无病生存期为60.5个月，安慰剂组为57.9个月〔HR=1.02，95%CI（0.89，1.18），P=0.74〕。MAGE-A3组未接受化疗患者中位无病生存期为58.0个月，安慰剂组为56.9个月〔HR=0.97，95%CI（0.80，1.80），P=0.76〕。 结 果 表 明，MAGE-A3对中位无病生存期无明显影响，但其作为辅助治疗是有效的，而且是安全的［3］。

2 Belagenpumatucel-L

Belagenpumatucel-L疫苗是治疗、基因修饰、异基因细胞疫苗。其由4个非小细胞肺癌细胞株（2个腺癌、1个大细胞癌和1个鳞癌）组成，由转化生长因子β2（TGF-β2）反义质粒转染，然后扩大，该疫苗由CTL反应增强导致TGF-β2mRNA表达的肿瘤细胞产生抑制免疫反应的激活来抑制非小细胞肺癌。TGF-β1、TGF-β2和 TGF-β3是 TGF-β 家族 3个高度同源异构体，其由30多个成员组成。TGF-β表达在肿瘤形成和发展的不同时期起着不同的作用：在肿瘤初期，TGF-β作为肿瘤抑制因子，可诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡；而在肿瘤生长后期，TGF-β作为一种癌基因，促进肿瘤的进展和转移。TGF-β也可通过侵袭和运动的增强来诱导上皮细胞获取成纤维细胞的特征，这个过程称为上皮-间质转化（EMT）［5］。Belagenpumatucel-L是治疗性疫苗，主要用于初始治疗后的维持治疗。前期两项Ⅱ期临床试验研究已经证实Belagenpumatucel-L在非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性［6-7］。随后，研究者做了一项随机试验，以研究Belagenpumatucel-L作为维持治疗对于一线铂类化疗后无进展的患者的疗效［8］。

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，纳入270例Belagenpumatucel-L组患者和262例安慰剂组患者。纳入标准包括组织学确诊的ⅢA期（T3N2）、ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌；基于6个周期的铂类一线化疗后进行或不进行放疗；具有稳定的疾病或反应；18～75岁；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0、1分或2分，预期寿命至少为12周。患者不能在随机分配的4周内接受其他抗肿瘤治疗。排除标准包括并发全身性类固醇治疗，需要立即治疗的骨转移，不受控制的胸腔积液，严重的非恶性疾病和既往恶性肿瘤（缓解≥2年除外）。

Belagenpumatucel-L组中位生存期为20.3个月，安慰剂组为17.8个月（HR=0.94，P=0.594）。Belagenpumatucel-L组无进展生存期为4.3个月，安慰剂组为4.0个月（HR=0.99，P=0.947）。结果表明，Belagenpumatucel-L对中位生存期及无进展生存期无明显影响，但耐受性良好，无严重安全问题，对于癌症的维持性治疗非常有利［8］。

3 靶向黏蛋白1（MUC1）的脂质体疫苗

MUC1是一种糖蛋白，通常在肺、胃、肠、眼和其他器官上皮细胞表面表达；在结肠、乳腺、卵巢、肺和胰腺癌中可过度表达，60%～70%非小细胞肺癌表达MUC1抗原。MUC1由4个结构域组成：胞外亚基（20个氨基酸串联重复结构域）、1个小的胞外域亚单位、跨膜结构域和胞质尾［4］。MUC1可促进肿瘤细胞生长、存活和转移，其在细胞表面高表达，释放的胞外结构域具有免疫抑制特性以及抗粘连活性，可防止细胞黏附及促进转移。许多因素使MUC1成为免疫治疗的良好靶点，包括高水平的细胞表面表达、表面抗原和异常糖基化［9］。在非小细胞肺癌中靶向MUC1，研究者设计了脂质体输送系统提供MUC1肽，该冻干脂质体产品组合是1个含25个氨基酸的肽（BLP-25），单磷酰脂质A（MPL）和3种脂类，其命名为Tecemotide（L-BLP25）。另一种疫苗亦针对MUC1，基于1个重组改良型痘苗病毒安卡拉株（MVA），命名为TG4010。

3.1 Tecemotide Tecemotide， 原 名L-BLP25或Stimuvax，是靶向MUC1核心肽的多肽疫苗。在临床前研究中，Tecemotide诱导细胞免疫反应的特点是针对MUC1和干扰素γ（IFN-γ）的T细胞增殖［10］。Tecemotide诱导细胞免疫反应主要通过使用T细胞表位从MUC1抗原的可变串联重复序列区结合人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类分子，从而诱发IFN-γ分泌到血清以及诱发MUC1特定的CTL。肺癌化疗后一般缺乏有效的维持治疗。

为探讨Tecemotide是否能延长不能手术切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者放化疗后维持治疗的生存期，研究者进行了一项随机、双盲、Ⅲ期START试验，患者按照分期（ⅢA与ⅢB）、对放化疗的反应（稳定的疾病与客观反应）、放化疗（同步与序贯）以及使用阻滞随机化的区域进行分层，随机分配（2∶1）到Tecemotide组或安慰剂组，分别为829例和410例。患者每周注射Tecemotide或安慰剂，连续8周，然后每6周注射1次，直到疾病进展或停药。Tecemotide组中位生存期为25.6个月，安慰剂组为22.3个月（HR=0.88，P=0.123）。65%接受同步放化疗的患者，Tecemotide组的中位生存期为30.8个月，安慰剂组为20.6个月〔HR=0.78，95%CI（0.64，0.95），P=0.016〕。35%接受前期规范放化疗的患者，Tecemotide组的中位生存期为19.4个月，安慰剂组为24.6个月〔HR=1.12，95%CI（0.87，1.44），P=0.38〕；两组之间不良反应无明显差异［11］。

为进一步深入了解Tecemotide在START试验中的作用，研究者在不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者中招募了行一线放化疗后未进展的患者，结果显示，Tecemotide组中位生存期为25.8个月，安慰剂组为22.4个 月〔HR=0.89，95%CI（0.77，1.03），P=0.111〕。其中接受同步放化疗的患者，Tecemotide组中位生存期为29.4个月，安慰剂组为20.8个月〔HR=0.81，95%CI（0.68，0.98），P=0.026〕。结果表明，Tecemotide对中位生存期无影响，而接受同步放化疗时，对中位生存期有影响［12］。

3.2 TG4010 TG4010是一种靶向MUC1的重组病毒疫苗，同时编码白介素2（IL-2），目的在于克服肿瘤相关MUC1对T细胞反应的抑制作用。肺癌和其他恶性肿瘤常伴有MUC1的表达。MUC1减少或异常糖基化导致其过度表达有助于其免疫原性，并使其成为特异性免疫治疗的靶点。选择MVA作为载体，由于该载体在疫苗中诱导剂量依赖性免疫应答，是安全有效的［1］。

一项研究描述了TG4010疫苗对ⅢB期和Ⅳ期非小细胞肺癌患者健康相关生活质量（HRQOL）的影响。148例晚期非小细胞肺癌表达MUC1的患者被随机分配接受TG4010联合一线化疗或单纯化疗。采用癌症治疗-肺功能（FACT-L）评估HRQOL，每6周1次直至进展期。结果显示，TG4010联合一线化疗的晚期非小细胞肺癌患者，6个月无进展生存率为43.2%，超过40%的目标。此外，临床疗效的其他指标似乎可以通过添加其他治疗性疫苗来改善。ⅡB期临床试验研究表明，TG4010联合一线化疗不会使患者的生活质量下降［13］。

一项随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了未经治疗的年龄≥18岁的Ⅳ期非小细胞肺癌患者，未发现表皮生长因子受体（EGFR）突变，在至少50%的肿瘤细胞中表达MUC1。患者被随机分配（1∶1），共纳入111例TG4010组患者和111例安慰剂组患者，从化疗开始起，每周皮下注射108个空斑形成单位的TG4010或安慰剂，持续6周，然后每3周1次直至进展期。结果显示，TG4010组中位无进展生存期为5.9个月，安慰剂组为5.1个 月〔HR=0.74，95%CI（0.55，0.89），P=0.019〕，TG4010可显著改善中位无进展生存期［14］。

4 CIMAvax-EGF

CIMAvax-EGF是表皮生长因子（EGF）和来自脑膜炎奈瑟菌的P64K重组蛋白进行化学共轭所形成的化合物。在肿瘤细胞中EGFR的过表达与增殖失控、血管生成、抗凋亡信号、转移、侵袭相关。在许多肿瘤中，癌基因是分子治疗的主要靶点，而EGFR是一个公认的癌基因，其胞内结构域与酪氨酸蛋白激酶活性有关，在肿瘤细胞中其过度表达，可改变细胞周期，阻止细胞凋亡，促进血管生成，并增加肿瘤细胞的运动和侵袭。EGFR及其下游递质已被确定为重要的治疗目标。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗的最佳选择。该疫苗已显示超过5 000例晚期非小细胞肺癌患者是安全的且具有免疫原性。CIMAvax-EGF已被批准为ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者维持治疗的药物［15］。

一项Ⅲ期临床试验，405例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者随机分为接受CIMAvax-EGF的疫苗组（270例）和接受最佳支持治疗的对照组（135例）。CIMAvax-EGF疫苗长期接种非常安全，不良反应小。疫苗组的中位生存期为10.83个月，而对照组为8.86个月，根据加权对数秩检验，P=0.04，结果表明，CIMAvax-EGF疫苗对中位生存期有影响［16］。在接受至少4个疫苗剂量的患者中，疫苗组的中位生存期为12.43个月，而对照组为9.43个月（HR=0.77，P=0.036），CIMAvax-EGF存在明显生存获益。接种至少4个疫苗剂量的患者5年生存率为16.6%，非接种患者为6.2%。

5 Racotumomab

Racotumomab是靶向GM3神经节苷脂（GM3 ganglioside，NeuGcGM3）肿瘤相关的抗独特型疫苗，原名1E10。NeuGc是在细胞外膜发现的鞘糖脂家族，参与细胞信号传导、免疫反应的调节以及癌症的发展。NeuGcGM3被称为是人类非小细胞型肺癌的肿瘤抗原。Racotumomab已经视为临床试验中中晚期肺癌潜在的主动免疫治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，176例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者随机分为Racotumomab组（87例）和安慰剂组（89例）。Racotumomab组每2周5次免疫接种，每4周重新免疫接种1次，结果显示，Racotumomab组中位生存期为8.23个月，安慰剂组为6.80个月〔HR=0.63，95%CI（0.46，0.87），P=0.004〕；Racotumomab组中位无进展生存期为5.33个月，安慰剂组为3.90个月〔HR=0.73，95%CI（0.53，0.99），P=0.039〕。表明，Racotumomab对中位生存期及中位无进展生存期有影响，且安全性高［17］。

6 展望

近年来，随着肿瘤免疫治疗的不断发展，利用疫苗针对特定的肿瘤相关抗原来增强机体抗肿瘤反应活性的研究不断进步。疫苗接种计划包括在最初几周内反复接种疫苗，然后在随后的临床访问中给予支持治疗，需要多次接种才能产生持久的T细胞应答。足够的抗肿瘤反应需要2～5次接种。人类产生足够的免疫应答所需的确切疫苗数量尚不清楚，其是由个体差异以及疫苗的免疫原型所决定的。故明确疫苗数量及寻找提高疫苗疗效的方法迫在眉睫。

肺癌在全世界范围内具有高发病率和高死亡率，而目前主要的治疗手段是手术治疗、术后放化疗，随着对免疫机制的不断认识，免疫治疗推向高潮，疫苗是强有力的主动免疫治疗，其可刺激机体的免疫反应，从而增强对肿瘤的杀伤作用，不良反应小。故对于现有疫苗的进一步研究很有必要，研发更多、更有效的肿瘤疫苗也是必要的。

本文文献检索策略：

以 lung cancer、immunotherapy、vaccine、MAGE-A3、Belagenpumatucel-L、MUC1、Tecemotide/Stimuvax/L-BLP25、TG4010、CIMAvax-EGF、Racotumomab为关键词检索PubMed，纳入各个疫苗的最新相关临床试验研究。

作者贡献：陈若冰进行文章的构思与设计、文献/资料收集与整理、撰写论文；陈若冰、陈涛进行文章的可行性分析、负责文章的质量控制及审校、对文章整体负责，监督管理；陈涛进行论文的修订。

本文无利益冲突。