徐丽华 张天宏 陈刚 魏燕燕王继军

Omega-3多不饱和脂肪酸 （omega-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3 PUFAs）是指第1个不饱和键位于碳链末端（甲基端）第3位碳原子上的多不饱和脂肪酸，在哺乳动物体内不能合成，或合成有限，不能满足机体需要，而必须由饮食获得，因而被称为“必需脂肪酸”。其结构最简单的是 α-亚麻酸 （α-linolenic acid,ALA;18：3ω-3），ALA 在体内可代谢转化为二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid,EPA;C20：5ω-3）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid,DPA;C22：5ω-3）、二十二碳 六烯酸 （docosahexaenoic acid,DHA;C22：6ω-3）等。 ω-3 PUFAs可通过血脑屏障，对大脑神经的形成、发育，以至退行过程起着关键性作用[1]，在精神科临床应用具有一定的神经保护效应[2]。因此，本文将从理论层面简要说明ω-3 PUFAs干预精神分裂症发展进程的生物学基础，并主要从临床应用层面综述相关研究进展。

1 ω-3 PUFAs干预精神分裂症发展进程的生物学基础

ω-3 PUFAs是机体维持正常功能不可或缺的物质，其中，DHA与EPA对大脑尤其重要。此类脂肪酸主要发挥两种功能：首先是调节细胞质膜的组成与结构，影响细胞膜的完整性与流动性；其次，磷脂及其脂肪酸组分在大多数细胞信号系统中起着重要作用。另外，EPA还是类二十烷酸产物的母体化合物。类二十烷酸是一种脂质介质家族，具有多种生物学活性，尤其是在炎症反应中，通过调节不同节点的细胞活化而影响免疫调节[3]。

有关精神分裂症的膜假设理论强调，细胞膜合成减少、降解增加及其所致的信号传导异常等，是精神分裂症发生发展的病理生理基础[4]。磁共振成像研究显示精神分裂症患者大脑磷脂分解速率增加[5]，另有研究表明患者红细胞膜磷脂中DHA与EPA水平降低[6]。胞内磷脂酶A2（intracellular phospholipase A2,inPLA2）是调节磷脂代谢转换的酶系，属于催化脂肪酸自磷脂裂解的酶系家族。inPLA2是维护膜磷脂的“管家酶”，但有研究还发现这一家族酶系与细胞损伤、免疫及氧化应激等有关[7]。SMESNY等[7]的研究显示，inPLA2活性与精神症状持续时间有关，而补充ω-3 PUFAs不仅可以增加红细胞膜ω-3 PUFAs成份，还可以降低inPLA2的活性，提示补充ω-3 PUFAs一方面为维护神经细胞膜的可塑性提供磷脂原料，另一方面也减弱兴奋性中毒与氧化应激对大脑神经的损伤。

精神分裂症属于多基因遗传疾病，还受各种环境因素的影响，包括炎性感染。如ALLSWEDE等[8]研究显示产前母体存在非特异性病毒和细菌感染与后代成人精神分裂症发病有关。表观遗传学研究揭示环境与遗传之间复杂的相互作用在精神分裂症发生发展方面有重要影响，而表观基因潜在可修饰性也为干预措施开辟了新的途径[9-10]。BASIL等[10-11]给产前小鼠注射病毒类似物Poly IC，其后代小鼠下丘脑DNA长散在核元件 （long interspersed element 1,LINE1）部位与甲基CpG结合蛋白 2（methyl CpG binding protein 2,MeCP2）的启动子区域出现明显低甲基化现象，表明暴露于炎症环境可诱导表观遗传变异；然而，在给产前小鼠注射Poly IC同时给予富含ω-3 PUFAs的食物，其后代小鼠则未出现DNA低甲基化现象，提示由炎症诱导的低甲基化效应可能受到早期ω-3 PUFAs饮食的限制。可见，ω-3 PUFAs干预精神疾病发展进程有其一定的生物学基础。

2 ω-3 PUFAs干预精神分裂症发生发展的临床应用

早期即有研究报道精神分裂症患者大脑皮层与红细胞膜脂肪酸组成有异于正常人群。正常人群大脑中富含ω-3 PUFAs，尤其是DHA；而在精神疾病患者，尸检发现某些特定的脑区脂肪酸缺乏[12]。鉴于此，有研究就指出补充ω-3 PUFAs可预防精神分裂症的发生，或至少能够改善症状、延缓病程进展。

2.1 ω-3 PUFAs干预精神分裂症的发展PAWELCZYK等[13]的研究纳入71例住院首发精神分裂症患者（16～35周岁），并将其随机分为两组，一组补充富含ω-3 PUFAs的浓缩鱼油（相当于每天2.2 g ω-3 PUFA），另一组给予橄榄油（主要含有单不饱和脂肪酸）作为对照，干预6个月（26周），结果显示ω-3 PUFAs干预组阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）减分率高于对照组，且PANSS减分率达到50%者占有更高比例，而且ω-3 PUFAs干预可以改善患者的一般症状、抑郁症状及总体功能水平。ROBINSON等[14]研究也表明，以ω-3 PUFAs进行辅助治疗，不仅有助于缓解患者的精神病性症状，还能明显改善患者的抑郁与焦虑情绪，并减轻与药物相关的副作用。另有影像研究显示，ω-3 PUFAs作为增效剂可预防首发精神分裂症患者左侧顶枕叶皮层厚度减少[15]。然而，有关ω-3 PUFAs干预精神分裂症发展的研究还存在不一致结果。FUSAR-POLI等[16]对EPA干预精神分裂症研究进行meta分析，纳入7项双盲、随机、安慰剂对照研究，其中有5项以慢性精神分裂症患者为研究对象，余2项为首发精神分裂症患者，结果发现，EPA对于抗精神病药物治疗精神分裂症并无增效作用。

CHEN等[17]对ω-3 PUFAs干预相关的双盲、随机、安慰剂对照研究进行meta分析，结果显示：在精神病临床高危综合征组，ω-3 PUFAs明显缓解症状的严重程度，也降低了转化为精神病性障碍的概率；对于首发精神分裂症组，在低剂量抗精神病药物治疗的基础上，ω-3 PUFAs不仅缓解非精神病性症状，还提高早期治疗的反应性；在病情稳定的慢性精神分裂症组，仅有部分患者能从ω-3 PUFAs辅助治疗中获益；而对于急性发作或是因中断服药而致病情复发的慢性精神分裂症患者，不仅没有明显的疗效，还可能导致患者的精神病性症状进一步恶化。该项meta分析提示ω-3 PUFAs对于精神分裂症早期患者 （包括精神病临床高危综合征与首发精神分裂症）具有重要的临床应用价值。

2.2 ω-3 PUFAs预防精神分裂症的发生为预防或延缓精神分裂症的发生，将干预时间窗提前到疾病发生前的阶段，已成为当前研究热点。精神病临床高危综合征（clinical high risk of psychosis,CHR）这一概念由此诞生。处于精神分裂症前期这一阶段的群体，不仅体验到弱化阳性症状，还有神经认知功能下降[18]。CHR在2年内转化为精神分裂症谱系障碍的风险概率约为30%[19]，其转归不确定性更加突显出干预的重要性。因此，早在2010年AMMINGER等[20]报道以ω-3 PUFAs对CHR进行双盲、随机、安慰剂对照干预研究，干预组 （服用1.2 g/d ω-3 PUFAs，持续12周）与对照组（服用椰子油胶囊）各38例完成该项研究，结果显示ω-3 PUFAs不仅缓解高危患者的阳性症状、阴性症状以及一般症状，同时也提高了总体功能指标，而且干预组转化为精神病性障碍的人数明显低于对照组，两组转化率的差异为22.6%。之后，对该项研究中的被试进行近7年随访，结果显示干预组与对照组间累积转化率的差异进一步增加至30.2%[21]。然而，MCGORRY等[22]进行的多中心研究纳入304例CHR，其中153例接受ω-3 PUFAs干预，另151例作为对照，结果并未发现ω-3 PUFAs干预组与对照组间的临床症状及转化率存在显著差异。但与AMMINGER等[20]研究不同的是，该项研究中两组被试均接受了认知行为案例管理，可能影响对主要结局指标的观察[23]。

CADENHEAD等[24]在进行ω-3 PUFAs干预研究之前，对113例CHR进行体格检查、代谢监测，以及饮食习惯调查等，结果显示CHR在服用抗精神病药物之前即已存在代谢异常，诸如血糖、血脂、体重指数等代谢指标异常及低ω-3 PUFAs饮食，且与高危群体的前驱期症状存在显著相关。而补充ω-3 PUFAs能够显著降低甘油三酯水平[25]。此外，ω-3 PUFAs在精神病高危群体中的接受度也较高。VAN DER GAAG等[26]进行的meta分析显示与药物治疗、心理治疗，以及两者联合治疗的研究相比较，以ω-3 PUFAs干预的研究脱落率最低。尽管各研究结果不尽相同，但综观从不同视角进行探索的多项研究报道，目前仍支持ω-3 PUFAs干预精神分裂症发展进程具有积极作用。

3 ω-3 PUFAs干预精神分裂症进程的展望

抗精神病药物治疗是控制精神病性症状的一线治疗方案。然而，多数精神分裂症患者对药物治疗的依从性差，拒绝服药或不规律服药，以致病情迁延不愈。另外，CHR群体以症状非特异性及转归不确定性为特征[27]，近70%个体并未发展至精神分裂症谱系障碍[28]，是否使用抗精神病药物治疗至今仍存在争议[29]。SARRIS等[30]曾指出，饮食在精神病学中的重要性尤如在心脏病学、内分泌学、胃肠病学中的作用。采取营养疗法，一方面有望增强抗精神病药物的疗效，另一方面可提高患者的治疗依从性，而且对于CHR群体，更是一种易于接受的干预方式。ω-3 PUFAs发挥神经保护效应的生物学基础足以支持其在精神科临床上的应用前景，而且已有大量研究证实ω-3 PUFAs的临床应用价值。尽管当前仍存在不一致的研究结果，但不同研究间的差异可能会受到多种因素影响，如研究对象的入组情况、合并使用的其他治疗方案等，都可能会影响研究最终结果[23]。在今后的研究中，一方面需要进行如KANE等[23]提出的重复性研究，另一方面还需要借助于生物学标记进行亚组分析，以更进一步补充ω-3 PUFAs对精神分裂症干预作用的证据。