张 也 张 艳 贾 刚*

（1 江苏省徐州市新沂市中医院，江苏 新沂 221400；2 江苏省徐州市新沂市铁路医院，江苏 新沂，221400；3 河南省人民医院肿瘤内科，河南 郑州 450003）

脑胶质瘤在所有的颅内原发肿瘤中占50%～60%，近年来发病率有逐步上升的趋势[1]。由于肿瘤常呈浸润性生长的特点，加之颅内解剖结构和中枢神经系统的复杂性，使得手术根治性切除十分困难，同时由于血脑屏障的作用，大部分化疗药无法在瘤区达到有效的血药浓度，疗效欠佳，而普通的放射治疗本身受有效性和放射性损伤的限制也无法实现根治，因此在临床上胶质瘤具有难治性、高复发性、高致死性的特点[2]。传统的治疗手段疗效不佳，如何提高胶质瘤的治疗效果成为学界研究的热点。

1 手术治疗

对于早期阶段的胶质瘤而言，外科手术无疑仍是最主要的治疗选择，手术治疗的原则是尽可能最大范围地切除肿瘤，同时最大程度地保护正常组织[3]，研究表明，肿瘤切除的程度和范围与患者的生存期密切相关，是独立的预后因素[4-5]，但是，脑胶质瘤大多呈蟹足样浸润性生长，与正常脑组织无明显组织学边界，很难做到真正意义上的生物学全切除，于是应运而生了各种外科辅助技术。显微外科就是其中之一，由于脑胶质瘤呈浸润性生长，仅依靠经验和肉眼难以准确分辨其组织学边界，近年来，随着显微手术、激光、超声吸引及神经内镜的迅速发展，显微神经外科越来越多地展现出其优势，较之传统手术，显微手术可以更加精准地切除肿瘤，保护瘤周正常组织，从而在切除肿瘤后能最大程度地保留正常脑组织和神经功能，术后并发症大大降低，患者可以更快、更好地得以恢复。但显微手术也有其局限性，显微镜下难以区分瘤周水肿区，边缘水肿区及正常脑组织，对肿瘤边界难以做出快速、准确的判断，完整切除肿瘤仍有较大难度，研究表明，显微术后早期MRI证实约60%的脑胶质瘤可以实现影像学完全切除。随着功能影响学技术的迅速发展，许多新的技术得以用于协助脑胶质瘤手术治疗，可以更加准确地定位肿瘤的边界，而且可以应用于术前或者术中，指导手术切除，最大程度地实现精准、高效地定位脑功能区，纠正术中脑移位造成的误差，实时反馈肿瘤切除范围和程度，避免肿瘤残留，保护正常脑组织。实现脑胶质瘤的根治性切除的同时，对邻近正常脑组织最大程度保存的目的，从而提高手术的治疗效果，降低并发症的发生率。

2 放射治疗

除了手术，放射治疗也是脑胶质瘤治疗的重要手段，其主要利用各种放射线的物理作用杀死或抑制肿瘤细胞的生长，已被一系列临床研究证明可以提高脑胶质瘤患者的治愈率和中位生存期，并起到减轻症状，改善生活质量的作用[6-10]。放疗方法包括常规放疗、三维适形放疗及立体定向放疗等。脑胶质瘤的常规放疗大多应用直线加速器进行全脑照射，易引起正常脑组织损伤，并影响瘤区放疗剂量，近年来放疗技术逐渐由全脑放疗转向局部放疗，并在放射增敏剂的应用、放射剂量和放射时间间隔上进行改进和研究，以期优化放疗效果，抑制肿瘤进展，并将远近期的放射损伤降到最低。Chan等[11-12]利用三维适形放疗技术以常规分割方式将靶区局部剂量提高至90 Gy，与常规剂量放疗相比，生存率并无提高。所以，简单地增加放疗剂量可能并不是增加疗效的好办法，而且还会带来更加严重的不良反应。目前研究的重点在于利用精确放疗来更大程度地保护正常脑组织，仍需进一步研究应更佳的剂量、剂量分割以及正常组织的耐受性。尽管放疗技术一直在进步，但由于胶质瘤细胞本身对放疗为中度敏感，且不同亚型之间存在差异，放疗效果存在难以提升的瓶颈，放疗的作用发挥依赖于其对放射敏感部分细胞的杀灭，不敏感细胞容易残存，成为复发的根源。

3 化学治疗

20世纪70年代后期，随着卡莫司汀（BCNU）和洛莫司汀（CCNU）等亚硝脲类化疗药在临床应用并取得一定的效果，化疗开始在胶质瘤治疗中扮演一定的角色，尤其对于高度恶性胶质瘤患者来说，化疗成为重要的治疗手段，一般需要和放疗一起应用。早期的临床试验结果显示，亚硝脲类药物联合放疗较之单纯放疗，能提高疗效，但是程度有限。直到新型烷化剂——替莫唑胺（TMZ）的出现，成为近年来胶质瘤化疗乃至药物治疗的最大亮点。据新英格兰医学杂志发表的临床研究结果[13]：放疗联合TMZ组中位生存时间和2年生存率均较单纯放疗组明显提高，死亡风险明显下降，且联合治疗的不良反应轻微，耐受性良好。基于此，TMZ联合放疗成为目前新诊断不能手术根治切除的高度恶性胶质细胞瘤的标准治疗[5]。然而，和其他肿瘤的化疗药物一样，TMZ在胶质瘤治疗中的问题主要在于有效率较低和耐药性的存在，亟需特异性的疗效预测因子帮助筛选优势人群，避免盲目无效的用药，实现个体化精准化疗。有研究表明可以通过检测恶性脑胶质瘤中色体1p/19q杂合性缺失，来指导化疗方案的制订，提高化疗的有效性。染色体1p及19q等位基因杂合性缺失与部分胶质瘤化疗的敏感性相关（1p/19q杂合性缺失的患者对化疗更敏感），是一项敏感的疗效预测指标和独立的预后指标[14-15]。

虽然TMZ的出现大幅地提升了化疗的疗效和地位，但是化疗仍然存在诸多的问题，针对这些问题人们也分别做出了相应的对策。首先，传统的化疗方法是系统化疗，即通过静脉系统全身给药，需要给予较大剂量的药物，不良反应明显，而且很多药物难以透过血脑屏障，肿瘤局部药物剂量较低，难以达到、保持有效血药浓度，疗效无法保证。于是有人尝试进行瘤内化疗技术，利用化疗药的缓释系统直接将化疗药物注入瘤内或肿瘤切除后的残腔内，使化疗药能够在局部缓慢、恒速、持久地释放，提高了瘤内药物浓度和药物作用时间，且不受血脑屏障影响，全身不良反应明显减轻。其次，化疗药物容易产生多药耐药性（MDR），是胶质瘤化疗失败的主要原因之一。为了克服MDR，目前主要研究的方向是药物逆转，包括钙拮抗剂、免疫抑制剂等在内的多种药物在体外被证实能够有效逆转MDR。但尚需进一步体内实验和临床研究验证。另外通过化疗药物之间的联合应用，也可以提高疗效，减少耐药的发生。

4 免疫治疗

免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗模式，作为一种作用于全身的系统疗法，免疫治疗能够弥补传统疗法的不足，原理上可以兼顾对肿瘤的杀伤和对正常组织的保护。目前的研究包括树突状细胞（dendritic cells，DCs）疫苗、 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）制剂等免疫细胞制剂，以及细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1抑制剂（PD-1，PD-L1）等免疫调节制剂。早期临床研究的初步结果表明[16]，经自体肿瘤裂解产物致敏的DCs疫苗对于做到最大限度安全切除肿瘤的患者可以有效抑制胶质瘤的进展，延长患者的生存时间。Polyzoidis等[17]回顾性分析22篇DCs疫苗的相关研究，发现无论对于新诊断的胶质瘤患者还是对于复发胶质瘤患者，较之标准治疗方法，DC疫苗均能明显延长患者生存期。基于初期临床试验的显著效果，目前许多III期临床试验正在进行中。

基础研究表明，脑胶质瘤处于高度免疫抑制状态，通过抑制免疫检查点，恢复正常的免疫功能，将有助于减轻、消除这种免疫抑制状态，从而发挥抑瘤作用。加之，PD-1/PD-L1单抗及CTLA4抑制剂在其他实体瘤方面取得的确切疗效，人们对免疫检查点抑制剂应用于脑胶质瘤治疗产生了极大的兴趣和信心，相关的基础和临床研究也陆续展开。

5 分子靶向治疗

恶性肿瘤的分子靶向治疗是近些年提出的较新的肿瘤治疗理念，是指在细胞分子水平上，针对明确的致癌位点或特异性的靶点，设计相应的靶向性药物，使其能特异性地与靶点结合，抑制肿瘤细胞的生长，同时不会影响肿瘤周围的正常组织的治疗手段。目前在临床前的研究中证明疗效比较确切的药物有贝伐单抗、吉非替尼、西妥昔单抗等[18]。数个临床试验证明，靶向药物单独或和放化疗联合应用与脑胶质瘤的治疗，可延长无进展生存期（PFS），但是总生存期 (OS) 未见延长。随着对胶质瘤分子生物、分子病理学和新的信号转导通路和特异性靶点认识的不断提高，更多的治疗靶点和相关药物将被开发、应用于胶质瘤的治疗[19]。

6 光动力疗法

肿瘤的光动力治疗主要是利用光敏剂可选择性聚集于肿瘤组织并滞留的特点，在有氧的条件下，经特定波长的光照射激发后，产生单线态氧，杀死肿瘤细胞，其作用的发挥依赖于光敏剂、特定波长的光和活性氧簇3个要素。早期的光动力疗法存在较明显的局限性，主要体现在：①需要特定的激发波长，导致其作用深度不足，往往只能作用于较表浅的肿瘤；②肿瘤组织内的乏氧状态不能产生足够的单线态氧，使得杀伤作用受限；③光敏剂的靶向性不足，不良反应明显。研究表明，第二代光敏剂（血卟啉单甲醚）具有光敏期短，作用光波波长较长的优点，可以针对更深的肿瘤，且对脑胶质瘤具有较高的选择性，能够相对特异地杀死脑胶质瘤细胞。截至目前已有大量的临床前和临床研究证明了光动力疗法在脑胶质瘤治疗中的疗效[20]。

7 其他治疗

除上述几种常见的治疗手段之外，在胶质瘤中取得一定疗效的治疗方法还有热疗、神经干细胞治疗、中医药治疗等，本文不一一展开。

8 总结与展望

目前，胶质瘤仍然是一种无法治愈的疾病，其总的治疗原则仍是以手术及放疗和化疗为主的综合治疗，同时，一些创新的治疗技术如分子靶向治疗、免疫治疗等正在胶质瘤的治疗中发挥着越来越重要的作用，随着分子生物学、分子病理学、功能影像学等学科的迅猛发展及转化医学理念的逐步深入人心，越来越多的新疗法、新药物将为应用于胶质瘤的治疗。胶质瘤的治疗效果也将更加值得期待。