赵宇心，任建丽*，王志刚

(1.重庆医科大学附属第二医院超声科，重庆 400010；2.重庆医科大学超声影像学研究所 超声分子影像重庆市重点实验室，重庆 400010)

化疗相关心脏毒性指在化疗药物使用过程中或使用后化疗药物损伤心肌细胞导致的心脏或循环系统功能紊乱。具有心脏毒性的化疗药物主要包括以表柔比星为代表的蒽环类药物和以曲妥珠单抗为代表的靶向治疗药物。蒽环类药物致心脏毒性多与剂量呈正相关，多不可逆，主要表现为心功能进行性障碍，部分患者后期可出现严重心力衰竭甚至死亡[1-2]；靶向治疗药物多与剂量无相关性，常可逆，主要表现为无症状的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)减低，较少出现心力衰竭[3]。两类药物致心脏毒性均主要表现为心功能不全，而超声心动图及其新技术主要通过观察心脏收缩和舒张功能来评估心脏毒性。本文就超声心动图及其新技术评估化疗相关心脏毒性的研究进展进行综述。

1 超声心动图评估化疗相关心室收缩功能紊乱

1.1 常规超声心动图 LVEF是常规超声心动图评估左心室收缩功能最常用的指标，LVEF减低与心力衰竭相关。常规超声心动图可识别治疗过程中LVEF的最小降低值约为10%[4]。根据美国超声心动图协会(American Society of Echocardiography, ASE)和欧洲心血管成像协会(European Association of Cardiovascular Imaging, EACI)专家共识，使用致心脏毒性的化疗药物后，LVEF至少降低10%是诊断化疗相关心脏毒性的截断值[5]。无症状患者LVEF降低<10%～20%时，超声心动图检测亚临床、局部左心室收缩功能紊乱并不敏感。常规超声心动图主要通过三尖瓣环收缩期峰值位移(tricuspid annular plane systolic excusion, TAPSE)和右心室面积应变率(fractional area change, FAC)评估化疗后右心室收缩功能。Boczar等[6-7]研究证实，使用蒽环类药物后，超声心动图可检测到右心室FAC、TAPSE降低(P<0.01)，但右心室收缩功能受损对心脏毒性的诊断及预测价值尚需进一步研究。

1.2 组织多普勒成像(tissue Doppler imaging, TDI) TDI采用多普勒原理测量心肌位移、运动速度和时间，可定量评估心肌局部和整体运动功能，且不受心脏几何形态及心率等影响。TDI评价心室收缩功能的主要指标包括心肌收缩期峰值速度(peak systolic velocity, s')和心肌做功指数(myocardial performance index, MPI)。有学者[8]采用TDI评估使用蒽环类药物化疗后无心力衰竭症状患者(病例组)的左心室功能，发现病例组左心室前壁各节段s'均显著低于健康对照组(P<0.05)，而2组间LVEF差异无统计学意义(P>0.05)。Abdar Esfahani等[9]也发现使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者右心室游离壁s'较治疗前显著减低。有学者[9-10]采用TDI评估在使用蒽环类药物化疗过程中患者心室整体功能，发现左、右心室MPI较治疗前增高，而LVEF较治疗前无明显改变，提示TDI较常规超声心动图可更敏感、早期地检出化疗后左、右心室局部或整体收缩功能降低。由于TDI具有角度依赖性，致其准确率和可重复性降低，且关于其预测及诊断心脏毒性的指标和截断值的研究较少见，针对上述问题仍需进一步研究。

1.3 负荷超声心动图(stress echocardiography, SE) SE通过运动、药物负荷等来评估亚临床心功能损伤和心脏储备功能。Ryerson等[11]研究发现，采用运动SE无法检测恶性肿瘤患儿使用蒽环类药物化疗后的亚临床心脏功能损伤，但证实心脏储备功能在化疗早期并未明显受损。Yildirim等[12]采用多巴酚丁胺SE评估接受蒽环类药物治疗患者(病例组)的亚临床心脏毒性，发现注射多巴酚丁胺后病例组左心室后壁增厚率、收缩末室壁张力、二尖瓣血流加速时间显著低于对照组，提示上述指标对亚临床心脏毒性具有诊断价值。SE的局限性为部分患者无法承受药物或运动负荷，其结果的主观性及观察者间差异较大。

1.4 斑点追踪成像(speckle tracking imaging, STI) STI通过斑点追踪技术逐帧追踪心肌声学斑点，并获得其运动轨迹，从而评估心肌运动功能，其优点为无角度依赖性，可更客观、准确地定量评估心肌运动。STI主要包括二维斑点追踪成像(two-dimensional speckle tracking imaging, 2D-STI)及三维斑点追踪成像(three-dimensional speckle tracking imaging, 3D-STI)。2D-STI评估左心室收缩功能的主要指标包括整体纵向应变(global longitudinal strain, GLS)、整体径向应变(global radial strain, GRS)及整体圆周应变(global circumferential strain, GCS)。有学者[13]采用2D-STI测量发现，患者使用蒽环类药物后早期左心室GLS、GRS及GCS较治疗前显著减低，而LVEF较治疗前无明显变化。Yu等[14]研究发现GLS较LVEF可更敏感地检出亚临床左心室收缩功能障碍。Negishi等[15]发现，GLS在化疗过程中较化疗前降低11%是心脏毒性的最强预测因子，当GLS较治疗前降低>15%时提示左心室收缩功能异常；而Charbonnel等[16]则发现，当无法与化疗前GLS值对比时，接受低剂量(150 mg/m2)蒽环类药物的患者GLS值>-17.45%是后期出现心脏毒性的独立预测因子。2D-STI评估右心室收缩功能的主要指标为右心室游离壁纵向应变(right ventricular longitudinal strain_free wall, RVLS_FW)。Chang等[17]发现RVLS_FW较FAC、右心室MPI、三尖瓣环s'等指标可更敏感地检测到化疗早期患者的右心室收缩功能降低，该研究还表明RVLS_FW于化疗早期降低对于右心衰竭的发生具有预测价值。

3D-STI在2D-STI的基础上增加了整体面积应变(global area strain, GAS)，可同时显示心室所有节段的三维运动和形变，较2D-STI更快速获得应变数据。有研究[18-19]证实3D-STI可较好地评估原发性高血压、系统性红斑狼疮等患者早期相关左心室收缩功能减低。目前采用3D-STI评估化疗相关心脏毒性的研究较少见。Morno等[20]采用3D-STI测得使用蒽环类化疗药物患者的3D-GLS、3D-GRS及3D-GCS较治疗前显著减低，LVEF较治疗前无明显改变，且3D-GLS是预测后期蒽环类药物相关心脏毒性的唯一独立因子。Toro-Salazar等[21]采用3D-STI评估使用蒽环类药物后患者的心脏收缩功能，发现截断值为-17.5%时，3D-GLS可敏感地识别被CMR诊断为亚临床心脏收缩功能损伤者。Santoro等[22]采用3D-STI与2D-STI评估使用蒽环类药物后患者的心脏功能，发现2D-GLS、3D-GLS、3D-GRS、3D-GCS及3D-GAS均较治疗前显著减低。3D-STI易受左乳切除术、胸壁放疗及假体植入等因素的影响，其可操作性低于2D-STI，应用受限。

1.5 实时三维超声心动图(real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE) RT-3DE不依赖特定的几何假设，可实时全容积采集和同步显示心脏的动态立体三维图像，从而准确、快速测量心室容积和功能，同时具备操作简便、无创等优点。有研究[4]发现，采用RT-3DE测量的LVEF结果较常规超声心动图及左心室声学造影更具有可重复性，更有利于评估心脏毒性的渐进式发展。但Armstrong等[23]对比研究发现，由于LVEF评估收缩功能的自身局限性，3D-LVEF评估亚临床心脏收缩功能紊乱的敏感度仍低于2D-GLS。目前采用RT-3DE评估化疗后右心室收缩功能的研究较少见，但Li等[24]发现采用RT-3DE可较准确地评估肺动脉高压患者的右心室容积和功能，且测量结果与CMR具有较好的相关性。将RT-3DE用于评估化疗后右心室收缩功能可能具有一定价值，尚需进一步研究。

2 超声心动图对化疗相关心室舒张功能紊乱的评估

常规超声心动图主要通过二、三尖瓣口血流频谱E峰与A峰比值(E/A)、等容舒张时间(isovolumic relaxation time, IVRT)等来评估心室舒张功能。 Abdar Esfahani等[9,25]研究发现使用蒽环类药物后二、三尖瓣口E/A降低及左心室IVRT延长，提示左、右心室舒张功能受损。由于E/A、IVRT等易受年龄、化疗过程中容量负荷增加等因素的影响，故ASE和EACI指南建议超声心动图可联合TDI技术评估左、右心室舒张功能[26-27]。TDI技术评估心室舒张功能的指标主要有心肌舒张早期峰值速度(early diastolic velocity, e')、心肌舒张晚期峰值速度(late diastolic velocity, a')及脉冲多普勒瓣口血流频谱E峰与瓣环e'比值(E/e')。Zidan等[28]采用TDI测得使用蒽环类药物化疗后患者存在左心室舒张功能受损，而Agha等[29]发现患者亦存在右心室舒张功能受损。在化疗后心室舒张与收缩功能关系的研究中，Honda等[30]采用TDI评估使用靶向药物化疗患者的心室舒张与收缩功能，发现化疗早期心室舒张功能紊乱并不能较好地预测化疗后期的收缩功能紊乱；但Boyd等[31]采用2D-STI评估使用蒽环类药物后患者的舒张功能，发现舒张早期应变率较治疗前降低，且其降低可预测后期GLS降低。上述研究均证实化疗过程中存在心室舒张功能受损，且其发生常先于收缩功能受损，但关于早期舒张功能受损是否可预测心室收缩功能受损目前尚无统一结论，有待进一步研究。

3 小结

由于自身的局限性，常规超声心动图、SE及RT-3DE无法较敏感地检测使用致心脏毒性化疗药物后亚临床的心脏功能紊乱。TDI可较敏感、早期地检出化疗药物相关的亚临床心脏功能损伤，但具有角度依赖性。STI技术可更准确、敏感地评估化疗后左、右心室收缩功能，且其中2D-STI有望成为检测并预测心脏毒性的新手段。

[1] Murtagh G, Lyons T, O'connell E, et al. Late cardiac effects of chemotherapy in breast cancer survivors treated with adjuvant doxorubicin: 10-year follow-up. Breast Cancer Res Treat, 2016,156(3):501-506.

[2] Wang L, Tan TC, Halpern EF, et al. Major cardiac events and the value of echocardiographic evaluation in patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Am J Cardiol, 2015,116(3):442-446.

[3] Pivot X, Suter T, Nabholtz JM, et al. Cardiac toxicity events in the PHARE trial, an adjuvant trastuzumab randomised phase Ⅲ study. Eur J Cancer, 2015,51(13):1660-1666.

[4] Thavendiranathan P, Grant AD, Negishi T, et al. Reproducibility of left ventricular ejection fraction and volumes: Application to patients undergoing cancer chemotherapy. J Am Coll Cardiol, 2013,61(1):77-84.

[5] Plana JC, Galderisi M, Barac A, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: A report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2014,15(10):1063-1093.

[6] Boczar KE, Aseyev O, Sulpher J, et al. Right heart function deteriorates in breast cancer patients undergoing anthracycline-based chemotherapy. Echo Res Pract, 2016,3(3):79-84.

[7] Murbraech K, Holte E, Broch K, et al. Impaired right ventricular function in long-term lymphoma survivors. J Am Soc Echocardiogr, 2016,29(6):528-536.

[9] Abdar Esfahani M, Mokarian F, Karimipanah M. Alterations in the echocardiographic variables of the right ventricle in asymptomatic patients with breast cancer during anthracycline chemotherapy. Postgrad Med J, 2017,93(199):271-274.

[10] Ayhan SS, Özdemir K, Kayrak M, et al. The evaluation of doxorubicin-induced cardiotoxicity: Comparison of Doppler and tissue Doppler-derived myocardial performance index. Cardiol J, 2012,19(4):363-368.

[11] Ryerson AB, Border WL, Wasilewski-Masker K, et al. Assessing anthracycline-treated childhood cancer survivors with advanced stress echocardiography. Pediatr Blood Cancer, 2015,62(3):502-508.

[13] Kang Y, Cheng L, Li L, et al. Early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity using two-dimensional speckle tracking echocardiography. Cardiol J, 2013,20(6):592-599.

[14] Yu AF, Raikhelkar J, Zabor EC, et al. Two-dimensional speckle tracking echocardiography detects subclinical left ventricular systolic dysfunction among adult survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer. Biomed Res Int, 2016:9363951.

[15] Negishi K, Negishi T, Hare JL, et al. Independent and incremental value of deformation indices for prediction oftrastuzumab-induced cardiotoxicity. J Am Soc Echocardiogr, 2013,26(5):493-498.

[16] Charbonnel C, Convers-Domart R, Rigaudeau S, et al. Assessment of global longitudinal strain at low-dose anthracycline-based chemotherapy for the prediction of subsequent cardiotoxicity. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 2016,65(5):380.

[17] Chang WT, Shih JY, Feng YH, et al. The early predictive value of right ventricular strain in epirubicin-induced cardiotoxicity in patients with breast cancer. Acta Cardiol Sin, 2016,32(5):550-559.

[18] 孙璐，任卫东，樊蓉，等．三维面积应变评价高血压患者左心室心肌收缩功能早期变化．中国医学影像技术，2014，30(9)：1348-1352．

[19] 张瑞芳，刘海艳，赵丽娟，等．超声三维斑点追踪成像评价系统性红斑狼疮左心室整体收缩功能．中国医学影像技术，2016，32(2)：254-257．

[21] Toro-Salazar OH, Ferranti J, Lorenzoni R, et al. Feasibility of echocardiographic techniques to detect subclinical cancer therapeutics-related cardiac dysfunction among high-dose patients when compared with cardiac magnetic resonance imaging. J Am Soc Echocardiogr, 2016,29(2):119-131.

[22] Santoro C, Arpino G, Esposito R, et al. 2D and 3D strain for detection of subclinical anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients: A balance with feasibility. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2017,18(8):930-936.

[23] Armstrong GT, Joshi VM, Ness KK, et al. Comprehensive echocardiographic detection of treatment-related cardiac dysfunction in adult survivors of childhood cancer: Results from the St. Jude lifetime cohort study. J Am Coll Cardiol, 2015,65(23):2511-2522.

[24] Li Y, Wang Y, Zhai Z, et al. Real-time three-dimensional echocardiography to assess right ventricle function in patients with pulmonary hypertension. PLoS One, 2015,10(6):e0129557.

[25] Vandecruys E, Mondelaers V, De Wolf D, et al. Late cardiotoxicity after low dose of anthracycline therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Cancer Surviv, 2012,6(1):95-101.

[26] Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: An update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2016,29(4):277-314.

[27] Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: A report from the American Society of Echocardiography: Endorsed by the European association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr, 2010,23(7):685-713.

[28] Zidan A, Sherief LM, Elsheikh A, et al. NT-proBNP as early marker of subclinical late cardiotoxicity after doxorubicin therapy and mediastinal irradiation in childhood cancer survivors. Dis Markers, 2015:513219.

[29] Agha H, Shalaby L, Attia W, et al. Early ventricular dysfunction after anthracycline chemotherapy in children. Pediatr Cardiol, 2016,37(3):537-544.

[30] Honda K, Takeshita K, Murotani K, et al. Assessment of left ventricular diastolic function during trastuzumab treatment in patients with HER2-positive breast cancer. Breast Cancer, 2017,24(2):312-318.

[31] Boyd A, Stoodley P, Richards D, et al. Anthracyclines induce early changes in left ventricular systolic and diastolic function: A single centre study. PLoS One, 2017,12(4):e0175544.