刘 琳，李嵘娟，冷昭廷，李宜嘉，王月丽，杨 娅，蒲利红，刘国文

(首都医科大学附属北京安贞医院超声心动图室，北京 100029)

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)是一种常染色体显性遗传性疾病，可通过低密度脂蛋白受体、载脂蛋白B或前蛋白转化酶枯草溶菌素9型基因变异引起[1]。FH是最常见的严重单基因遗传脂质代谢性疾病，患者极易早发冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD)[2]。左心室壁由心内膜层、中间层及心外膜层心肌构成，其中心内膜层心肌对缺血损伤最为敏感[3]。相较于传统基于心腔的超声心动图参数，如左心室容积、左心室射血分数(left ventricular enjectionfraction, LVEF)及室壁运动指数等，应变可更直接评估心肌收缩功能[4-5]。斑点追踪超声心动图无角度依赖性，可有效分析心肌形变[6]。早期的斑点追踪技术只能将左心室壁作为一个整体进行分析,心肌分层应变可分别分析心内膜层、中间层和心外膜层的心肌形变[7]。本研究旨在采用基于二维超声心动图的心肌分层应变技术评估杂合子型FH(heterozygous FH， HeFH)患者的左心室功能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年8月—2016年8月已确诊的纯合子型FH(homozygous FH, HoFH)先证者为一级亲属的中国大陆HeFH患者34例(HeFH组)，男21例，女13例，年龄28～61岁，平均(40.2±8.1)岁。HeFH诊断标准[8]：①低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterolin, LDLC)水平大于同年龄段同性别人群的第95百分位；②一级亲属有早发CHD史；③患者本人或其一级亲属有黄色瘤；④患者一级亲属LDLC水平大于同年龄段同性别第95百分位。患者首次就诊时收集临床数据和超声心动图图像，在首次筛查时均未接受降脂治疗。另收集同期年龄与HeFH组相匹配的29名健康志愿者(对照组)，男16名，女13名，年龄25～60岁，平均(36.4±9.7)岁；入选标准为心电图和超声心动图正常，且无任何心脏及高血压、糖尿病及心律失常等其他系统疾病。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准，所有受检者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Vivid 7超声诊断仪，3-S相控阵探头，频率1.7～3.4 MHz。在二维状态下取胸骨旁左心室长轴切面，测量左心室舒张末内径(left ventricular end-diastolic diameter, LVIDd)、左心室收缩末内径(left ventricular end-systolic diameter, LVIDs)、室间隔厚度(interventricular septum thickness, IVS)、室间隔运动幅度(IVS运动)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness, LVPW)及左心室运动幅度(LVPW运动)。于左心室两腔测量并记录左心室舒张末期容积(end-diastolic volume, EDV)和收缩末期容积(end-systolic volume, ESV)，以Simpson法测量LVEF。于心尖四腔心切面记录舒张早期二尖瓣口血流速度(E)和舒张晚期二尖瓣口血流速度(A)。于呼气末采集包含3个心动周期的3个心尖切面(四腔心、三腔心、两腔心)动态二维超声图像，帧频40～80帧/秒。于二维心尖切面获得纵向应变(longitudinal strain, LS)。于二维图像的收缩期描记心内膜边缘，确定每个心肌节段的追踪质量，必要时通过手动调节描记边缘。将左心室壁自动分为心内膜层、中间层及心外膜层。通过自动追踪整个心动周期斑点，生成每一层的LS曲线(图1)，计算均值，获得心内膜层纵向应变(endocardial LS, LSendo)、心肌层纵向应变(myocardial LS, LSmyo)、心外膜层纵向应变(epicardial LS, LSepi)。采用EchoPAC(EchoPAC Dimension 08, GE Healthcare)工作站软件脱机分析。

1.3 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验。分层应变、LDLC与血浆总胆固醇(total cholesterolin, TC)间的关系采用线性回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组一般情况及常规超声心动图参数见表1、2。HeFH组TC和LDLC高于对照组(P均<0.001)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterolin， HDLC)低于对照组(P<0.001)。2组年龄、性别、血压、心率以及常规超声心动图参数差异均无统计学意义(P均>0.05)。

HeFH组和对照组的分层应变结果见表3。HeFH组LSendo、LSmyo显著低于对照组(P<0.001)。2组LSepi差异无统计学意义(P=0.38)。LSendo和LSmyo与TC呈负相关(r=-0.509、-0.448，P=0.002、0.008)；LSendo和LSmyo与LDLC呈负相关(r=-0.569、-0.534，P均<0.001；图2)。

3 讨论

左心室壁由心内膜层、中间层及心外膜层心肌构成，其中心内膜层心肌对缺血损伤等有害因素最为敏感[9-10]，由于心内膜层心肌主要为纵形纤维，即心内膜层的功能主要体现在LS，故本研究旨在探讨HeFH患者心肌LS的改变。

超声心动图在临床工作中对评估左心室功能有重要作用，但常规超声心动图无法有效发现早期、轻微的左心室功能损伤。本研究采用基于二维斑点追踪超声心动图的分层应变技术评估HeFH患者的左心室功能。

本研究HeFH组LVEF均正常，2组差异无统计学意义，但HeFH组LSendo、LSmyo低于对照组。前期研究[9-10]证实，心内膜层应变对缺血、压力、毒素等有害因素更加敏感。因此，推测HeFH患者的左心室功能损伤从左心室心内膜层开始，并向中间层进展。

表1 HeFH组与对照组一般临床资料比较(±s)

表1 HeFH组与对照组一般临床资料比较(±s)

组别年龄(岁)男性[例(%)]心率(次/分)收缩压(mmHg)HeFH组(n=34)40.2±8.121(61.76)70.03±8.90112.79±13.94对照组(n=29)36.4±9.716(55.17)67.69±5.56117.41±11.62χ2/t值0.790.280.76-1.53P值0.990.410.210.16组别舒张压(mmHg)吸烟者[例(%)]TC(mmol/L)LDLC(mmol/L)HDLC(mmol/L)HeFH组(n=34)74.71±8.435(14.71)7.21±1.845.29±1.431.18±0.39对照组(n=29)77.93±7.014(13.79)4.63±0.512.61±0.381.52±0.25t值-1.662.058.0911.38-5.11P值0.110.42<0.001<0.001<0.001

表2 HeFH组与对照组常规超声参数比较(±s)

表2 HeFH组与对照组常规超声参数比较(±s)

组别IVS(mm)IVS运动LVPW(mm)LVPW运动LVIDd(mm)HeFH组(n=34)9.26±1.367.47±0.938.91±1.269.66±0.9047.35±3.09对照组(n=29)9.00±1.007.45±11.068.55±0.919.82±1.5645.90±3.92t值1.210.520.220.211.64P值0.380.930.210.610.11组别LVIDs(mm)LVEF(%)E(cm/s)A(cm/s)E/AHeFH组(n=34)30.32±3.0264.68±3.8982.50±19.9858.09±15.351.56±0.44对照组(n=29)29.00±2.8465.55±2.9783.72±15.4458.93±11.981.46±0.35t值1.35-1.48-0.86-0.781.09P值0.800.320.790.810.35

图1 心内膜层(A)、中间层(B)、心外膜层(C)左心室LS曲线 (LSendo=19.8%,LSmyo=-17.5%,LSepi=-15.7%)

组别LSendoLSmyoLSepiHeFH组(n=34)-22.43±2.11-19.90±2.00-19.44±3.13对照组(n=29)-25.86±2.42-22.79±2.00-19.93±1.87t值5.745.031.86P值<0.001<0.0010.380

图2 HeFH组LSendo、LSmyo与胆固醇水平的相关性 A. LSendo与TC的相关性； B.LSmyo与TC的相关性； C.LSendo与LDLC的相关性； D.LSendo与LDLC的相关性

本研究LSendo和LSmyo与TC和LDLC均呈负相关。胆固醇水平(尤其是LDLC)越高，LSendo和LSmyo受损越明显。LDLC异常升高是FH最显著的特征，且在决定FH的临床表型中起重要作用[11]。在治疗FH时，降低LDLC水平也是最重要的治疗目标之一[12]。有研究[13]分析高胆固醇血症与FH患儿左心室功能，排除其他因素后，发现高胆固醇状态即可损伤左心室功能。由此可见，高胆固醇状态除可引起冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血外，高胆固醇状态本身也可能与左心室功能受损有关。

本研究局限性：样本量小，结果仍需扩大样本量及多中心研究进一步验证；由于入选的HeFH患者均为中国大陆患者，其临床表型等与西方HeFH患者可能存在差异，因此本研究并未采用目前引用较多的诊断标准，如荷兰诊断标准[14]；一些影像学检查，如冠状动脉CT检查、冠状动脉造影等可能有助于更好地理解损伤机制，但由于本组患者均无急性冠状动脉综合征及其他明显心血管系统症状，故未进行冠状动脉CT等检查。

总之，分层应变可早期发现HeFH患者左心室功能损伤，且左心室损伤开始于心内膜层。

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