白癜风药物治疗进展

2018-01-19刘薇刘佳玮钱玥彤马东来

中华皮肤科杂志 2018年11期

刘薇刘佳玮钱玥彤马东来

100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科

白癜风是一种常见的后天性色素脱失性皮肤病，病因不清，可能与遗传、免疫、感染、氧化应激等多种因素相关。全世界有0.5%～2%的人患有白癜风［1］。目前治疗方法包括外用糖皮质激素、补骨脂和钙调磷酸酶抑制剂，窄谱中波紫外线（NB⁃UVB）、308 nm准分子激光照射及自体表皮移植等，但疗效均不理想。近年来治疗白癜风的新型药物不断涌现，现概述如下。

一、阿法诺肽

阿法诺肽（afamelanotide）为人工合成的α黑素细胞刺激素（α⁃MSH）的类似物，其活性和稳定性均强于天然激素，自1980年被首次合成以来，在色素性疾病中研究广泛，同时其作为一种光保护剂可用于治疗红细胞生成性原卟啉病和光线性荨麻疹、多形性日光疹等［2］。

皮肤黑皮质素系统包括多种生物活性肽，如α⁃MSH、促肾上腺皮质素、β内啡肽等。α⁃MSH是一种关键的调节蛋白，可促进黑素细胞的增殖和黑素合成［3］。研究表明，白癜风患者黑皮质素系统缺陷，表现为血清和皮损中α⁃MSH水平减低、激素源转化酶的表达降低等。阿法诺肽可与黑皮质素1受体（MC1R）结合，起到促进黑素细胞增殖、黑素合成、抗氧化、DNA修复和调节炎症的作用［2］。

2013年，Grimes等［3］首次报道应用阿法诺肽（皮下注射，16 mg每月1次）联合NB⁃UVB（每周2～3次）治疗4例泛发型白癜风患者，所有患者均在治疗1个月内出现显著复色，最终均获得大面积复色。2015年，Lim等［4］在一项纳入55例白癜风患者的随机、双盲多中心研究中，发现应用NB⁃UVB联合阿法诺肽皮下注射16 mg每月1次，治疗组患者皮损复色明显优于单用NB⁃UVB治疗组患者，联合治疗组患者面部和上肢的白癜风皮损分别于第41天和46天出现良好复色，而单用NB⁃UVB治疗组则分别于第61天和69天获得良好复色。同时，在开始治疗后第168天，联合治疗组和单用光疗组的复色率分别为48.64%和33.26%，证明阿法诺肽联合NB⁃UVB治疗白癜风与单用NB⁃UVB相比皮损复色快且复色率高［4⁃5］。阿法诺肽的不良反应主要包括色素沉着、瘙痒、恶心、腹痛、乏力、头晕等［3⁃5］。

值得注意的是，因阿法诺肽也可促进正常皮肤色素沉着，多数受试者出现非皮损部位的弥漫性色素沉着，从而加重正常皮肤与皮损处的色差，因此，临床上对肤色较浅的患者用阿法诺肽治疗时应慎重［6⁃7］。但也有报道，停用阿法诺肽后弥漫性色素沉着可明显消退［3］。此外，目前文献中阿法诺肽治疗白癜风的具体剂量普遍与治疗红细胞生成性原卟啉病和光线性荨麻疹的方案相同，但16 mg皮下注射每月1次是否为治疗白癜风的最佳剂量和频率尚有待进一步证实。

二、Janus酪氨酸激酶抑制剂

研究发现，CD8+T细胞和干扰素γ（IFN⁃γ）在白癜风的发生发展中起重要作用。CD8+T细胞表达IFN⁃γ，而IFN⁃γ通过Janus酪氨酸激酶（JAK）进行信号传导，进而介导角质形成细胞表达C⁃X⁃C趋化因子10（CXCL10），后者进一步募集CD8+T细胞至皮肤，最终破坏黑素细胞。在小鼠白癜风模型中，CXCL10或IFN⁃γ的中和性抗体可使皮损复色，表明IFN⁃γ是白癜风发展中重要的始动因素［8］。因IFN⁃γ的信号转导需要JAK参与，因此JAK抑制剂可通过阻滞IFN⁃γ的信号传递并使其下游的CXCL10表达减少，使白癜风皮损复色。JAK是一种细胞内非酪氨酸受体性激酶，其抑制剂可用于骨髓纤维化、真性红细胞增多症、类风湿性关节炎等疾病。近年来，JAK抑制剂在皮肤病的治疗中也被广泛关注，如斑块状银屑病、斑秃、白癜风等。目前治疗白癜风的JAK抑制剂主要有托法替尼（tofacitinib）和鲁索利替尼（ruxolitinib）。

2015年，有学者使用托法替尼口服治疗1例泛发型白癜风患者（5 mg/次，前3周隔天1次，之后加至每天1次），治疗2个月后面部和双上肢皮损开始复色，5个月后复色明显［9］。Harris等［10］使用鲁索利替尼40 mg/d口服治疗1例斑秃合并白癜风患者获得良好疗效，但停药12周后白癜风复色区域再次出现色素减退斑，斑秃病情未反复，提示若使皮损持续获得良好控制，可能需要长期用药。Rothstein等［11］在12例白癜风患者的皮损处外用1.5%鲁索利替尼每天2次，随访12周后，4例伴有面部明显皮损的患者复色率达76%，但8例伴有躯干及肢端受累的患者中，分别仅有3例和1例出现躯干和肢端皮损复色，提示不同部位的皮肤对于外用鲁索利替尼的治疗反应差异较大。作者认为，出现这种差异的原因可能与表皮厚度、毛囊皮脂腺的分布密度及日光暴露情况相关。此外，有研究表明，使用JAK抑制剂治疗白癜风时，可能需要适量NB⁃UVB或日光照射，以促进黑素细胞迁移，从而促进皮损复色［12］。

JAK抑制剂的不良反应主要有用药处红斑、皮损边缘色素沉着、一过性痤疮或痤疮加重等［11］；长期口服可能会引起感染及恶性肿瘤［9］，因此白癜风治疗可以优先选择外用制剂以减少口服药物引起的相关不良反应。

三、前列腺素类似物

紫外线照射皮肤后会促进角质形成细胞释放前列腺素，与黑素细胞表达的前列腺素E2受体和前列腺素F2α受体结合，激活黑素细胞［13］。研究表明，人皮肤中黑素细胞表面的前列腺素F受体与前列腺素F2α及其类似物结合后可被激活，刺激黑素细胞形成树突，且前列腺素F2α通过提高酪氨酸酶活性而增加黑素形成，但黑素细胞的数目并不增加，因此并不会提高恶性黑素瘤发生的风险［13⁃14］。拉坦前列素（latanoprost）和贝美前列素（bimatoprost）为前列腺素F2α的类似物，临床上主要用于治疗青光眼，因其在治疗青光眼时常有虹膜色素加深、眶周皮肤色素沉着等不良反应，故而考虑用于白癜风的治疗。

一项纳入22例非节段型白癜风患者的随机对照研究比较了单用0.005%拉坦前列素滴眼液（商品名适利达，每天2次外用）或NB⁃UVB照射（每周2次）和上述2种方法联合治疗白癜风的疗效，结果表明，治疗3个月后，联合治疗组和单用NB⁃UVB治疗组＞50%复色率分别为62.5%和12.5%（P＜0.05），单用拉坦前列素组和单用NB⁃UVB组的＞50%复色率差异无统计学意义（42.9%和28.6%，P＞0.05），但显著高于安慰剂组（42.9%和 0，P＜ 0.05）［6，15］。Korobko和Lomonosov［16］对比外用0.005%拉坦前列素溶液联合NB⁃UVB（隔天1次）和外用0.1%他克莫司软膏联合NB⁃UVB（隔天1次）治疗白癜风的疗效，治疗3个月后拉坦前列素联合NB⁃UVB组75%皮损复色率明显优于0.1%他克莫司软膏联合NB⁃UVB组（P＜0.05）。但Stanimirovic等［17］外用0.005%拉坦前列素溶液联合NB⁃UVB治疗25例难治性白癜风患者，随访6个月，仅有约30%的患者达到＞25%复色率。Jha等［18］使用0.03%贝美前列素溶液治疗1例眶周白癜风患者，每日1次外用于皮损，随访6周后白斑处出现轻度复色，但因局部出现多毛情况而停用。

目前已发表的关于前列腺素类似物治疗白癜风的文献样本量均较小，且皮损面积多较小（＜5%体表面积），各研究中的治疗方法、剂量、疗程也不一致，治疗相关不良反应尚不明确，因此仍需进一步扩大样本量进行研究，以明确前列腺素类似物治疗白癜风的有效性及安全性。

四、肿瘤坏死因子α抑制剂

研究表明，肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）有活化皮肤中CD8+细胞毒性T细胞、抑制黑素细胞增殖以及促进黑素细胞凋亡等作用［19］，而CD8+T细胞可表达IFN⁃γ，促进白癜风发生发展。白癜风皮损中TNF⁃α水平较正常皮肤中显著升高，且其水平与疾病活动度密切相关［20］。因此理论上阻断TNF⁃α可减少表皮中黑素细胞的破坏并促进皮损复色。目前临床上常用的TNF⁃α抑制剂有依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（infliximab）等。有学者单用依那西普皮下注射、英夫利西单抗静脉滴注、阿达木单抗皮下注射各治疗2例（共6例）进展期泛发型白癜风患者，治疗6个月后，6例皮损均未复色，1例使用英夫利西单抗治疗的患者皮损仍持续进展且出现了银屑病样皮损，但其余5例皮损均得到稳定控制，且停药6个月后皮损无进展［21］。另一项研究中，使用依那西普皮下注射治疗4例进展期白癜风（50 mg每周1次，治疗12周后改为25 mg每周1次，治疗4周），治疗16周后4例病情均被控制［22］。Campanati等［23］使用依那西普皮下注射治疗1例银屑病合并白癜风患者（50 mg每周2次，治疗12周后改为25 mg每周2次治疗12周），治疗24周后患者肩胛部白癜风皮损出现复色。但也有文献报道，部分患者使用TNF⁃α抑制剂治疗其他疾病后，出现新发白癜风皮损或稳定期白癜风皮损出现进展。Carvalho和Ortigosa［20］使用英夫利西单抗治疗1例类风湿性关节炎患者，2个月后左侧躯干部出现白癜风皮损，该患者既往无白癜风病史。Maruthappu等［24］使用阿达木单抗40 mg皮下注射每2周1次治疗2例强直性脊柱炎患者，1例治疗3个月后出现了稳定期白癜风的快速进展，停用阿达木单抗后皮损明显复色，另1例治疗6个月内躯干部位出现多发晕痣样皮损（＞10处）。

对于TNF⁃α抑制剂既可控制进展期白癜风又可加重稳定期白癜风甚至诱发白癜风的两面性，有学者认为可能是不同时期机体内免疫微环境不同造成的。进展期白癜风皮损中CD8+细胞毒性T细胞数目明显增多，而调节性T细胞数目明显减少，抑制TNF⁃α，从而可抑制CD8+细胞毒性T细胞的增殖和分化，减少杀伤黑素细胞，起到治疗作用。相反，在稳定期白癜风皮损或正常皮肤中，CD8+细胞毒性T细胞数目无明显增加且调节性T细胞数目处于正常水平，TNF⁃α抑制剂可抑制Treg细胞的增殖和分化，导致机体的自我监视作用被削弱，杀伤破坏黑素细胞，造成白癜风皮损的发生或加重［19］。

五、辛伐他汀

辛伐他汀（simvastatin）是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成，临床上作为降脂药物被广泛使用。研究表明，白癜风皮损中过氧化氢水平升高，超氧化物歧化酶活性增强，局部氧化还原反应失衡，造成黑素细胞损伤，可能是白癜风发生发展的重要机制之一［25］。因此，阻止过氧化氢介导的氧化应激反应可能对白癜风患者有益。辛伐他汀可通过减少氧自由基的产生及调节抗氧化系统等起到防止氧化损伤的作用。Chang等［26］研究发现，不同浓度（0.1～1.0 mol/L）辛伐他汀预处理不仅可增加黑素细胞活性，且可抑制过氧化氢介导的细胞凋亡作用。同时，辛伐他汀还可加强抗氧化酶的作用并减少细胞内活性氧的聚集。另一方面，IFN⁃γ在白癜风发生发展中起重要作用，而IFN⁃γ信号传导需要信号转导与转录激活因子1（STAT1）的活化参与。研究证实，辛伐他汀可通过抑制STAT1活化阻滞IFN⁃γ信号传导，提示辛伐他汀可起到抑制白癜风的作用［27］。Agarwal等［28］发现，在小鼠白癜风模型中，每周3次腹腔注射辛伐他汀溶液可防止及逆转色素脱失，并可减少皮损中CD8+T细胞的数目。进一步证实辛伐他汀在白癜风的治疗中具有一定应用价值。

2004 年，Noёl等［29］报道1例白癜风患者口服辛伐他汀80 mg/d，随访13个月，患者面部皮损较前明显复色。在一项小规模随机对照双盲Ⅱ期临床试验中，试验组8例患者及对照组7例患者分别口服辛伐他汀（40 mg/d治疗1个月改为80 mg/d治疗5个月）和安慰剂治疗6个月后，两组疗效差异无统计学意义［30］。另一组纳入88例白癜风患者的临床研究中，试验组外用0.1%戊酸倍他米松联合辛伐他汀80 mg/d口服，对照组仅单用0.1%戊酸倍他米松外用，随访12周后，发现两组疗效差异无统计学意义［31］。

虽然在体外和小鼠体内实验证明辛伐他汀有治疗白癜风的作用，但目前仍缺乏有利的临床证据，一方面可能由于白癜风发生机制较为复杂，而辛伐他汀难以阻断所有致病环节［28］；另一方面可能因为目前相关文献报道的实验样本量小，或使用剂量不合适等原因［30］。辛伐他汀长期大剂量使用有肌痛、横纹肌溶解、腹泻、眩晕、转氨酶升高等不良反应，临床应用仍需谨慎。

六、利妥昔单抗

利妥昔单抗（rituximab）是一种人-鼠嵌合型单克隆抗体，可与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，临床上可用于淋巴瘤、类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、大疱性皮肤病等多种疾病的治疗。研究表明，与黑素细胞抗原相关的自身抗体可诱导黑素细胞凋亡，且血清中抗体水平可能与疾病活动相关［32⁃33］，表明抗黑素细胞的自身抗体在白癜风的发生中可能起重要作用，而利妥昔单抗特异性与B细胞表面跨膜抗原CD20结合后可使B细胞溶解，从而减少抗体的产生。Ruiz⁃Argüelles等［33］使用利妥昔单抗1 g静脉滴注治疗5例泛发型活动期白癜风（每次500 mg，间隔2周1次），并在治疗前和治疗6个月分别于活动皮损的边缘行组织病理检查。治疗6个月后3例皮损明显复色，1例轻度复色，1例皮损较治疗前无明显改善。5例均未出现皮损加重，其中3例皮损明显改善的患者活动皮损边缘处活检显示黑素细胞数目较治疗前增多且炎症细胞浸润较治疗前明显减少。

目前关于利妥昔单抗治疗白癜风的研究较少，且其价格昂贵，应用时可能发生感染、白细胞减少、严重超敏反应、血管性水肿、脱发等不良反应，因此其治疗白癜风的可行性及有效性尚待进一步研究。