赵亚男，韩 冷，高 欢，代恩勇，白元松

(吉林大学中日联谊医院 血液肿瘤科，吉林 长春130033)

1 病例资料

患者女性，36岁，葡萄胎清宫术后5个月于2017年7月20日入院。既往史：类风湿关节炎病史多年，10年前行人工晶体植入术。2017年2月行葡萄胎清宫术，明确诊断为妊娠滋养细胞肿瘤(低危组)，术后定期复查血HCG进行性升高，最高达41431 IU/ml。4月12日起于外院行氟脲嘧啶1 500 mg d1-8静点化疗，出现2度腹泻及胃肠道反应，对症后缓解。5月16日入我院，5月18日、6月10日、6月30日起于我科继续2-4周期化疗，无明显不良反应，HCG降至1245 IU/ml，期间肾功能CREA波动在106-116 μmol/L。7月20日血常规Hb 88 g/L；血白蛋白39.8 g/L；尿常规pH 7.0；肾功CREA 116.3 μmol/L；血HCG 1063 I U/ml，患者及家属要求更换化疗方案，7月21日起予甲氨喋呤单药化疗，用量：55 mg d1、3、5、7肌注，亚叶酸钙5.5 mg d2、4、6、8 肌注解救。7月24日轻度咽痛，无口腔溃疡，7月26目发热，体温38.5℃，口腔黏膜、鼻黏膜多处糜烂、溃疡，并四肢、躯干及颌面部皮肤环形红斑、部分水疱，血常规示WBC0.84×109/L、Hb82 g/L、Plt133×109/L；肾功CREA 109 μmol/L；降钙素原0.17 ng/ml，G试验阴性，予禁食水、静脉营养，亚胺培南1.0 q8h抗炎，粒细胞刺激因子300 μg升白，并维生素B12、亚叶酸钙交替漱口，高锰酸钾坐浴，7月28日体温降至正常。7月29日血常规WBC1.52×109/L、Hb76 g/L、Plt60×109/L；7月30日再次发热，体温38.6℃，口腔分泌大片血状黏膜，四肢皮肤部分浅表糜烂、溃疡，血常规示WBC0.65×109/L、Hb76 g/L、Plt 33×109/L；肾功CREA 95.37 μmol/L，加用氟康唑0.2 qd、利奈唑胺0.6 q12h抗炎，升白加量至450 μg。7月31日甲氨喋呤浓度0.05，血常规示WBC0.68×109/L、Hb64 g/L、Plt 19×109/L。8月1日体温降至正常，8月2日血常规示WBC0.92×109/L、Hb70 g/L、Plt 8×109/L；肾功CREA 85.86 μmol/L，输注血小板1单位；8月4日血常规示WBC1.04×109/L、Hb70 g/L、Plt 33×109/L；8月6日血常规示WBC1.74×109/L、Hb70 g/L、Plt 13×109/L；8月8日血常规示WBC3.58×109/L、Hb70 g/L、Plt 33×109/L；血象逐渐恢复，黏膜破损缓解，四肢皮肤结痂，逐渐可进食，停用升白，8月9日外周血WBC9.2×109/L、Plt 40×109/L，好转出院，院外随访1周基本痊愈。

2 讨论

1956年Hertz等[1]首次报道甲氨喋呤(MTX)可使妊娠滋养层细胞肿瘤(GTN)患者获得持续缓解，单药应用于低危组GTN。MTX抑制DNA合成主要作用于增殖期细胞，人体造血系统和消化道黏膜上皮细胞的更新率最高，因此MTX副作用更容易累及消化道和骨髓[2]。黏膜损伤及骨髓抑制多发生于大剂量应用时，故大剂量MTX使用时常需亚叶酸钙(CF)解救，并监测MTX血药浓度。低剂量应用副作用较轻，耐受性较好，不需特殊处理。低剂量MTX导致严重骨髓抑制及黏膜反应少见。

MTX与其他药物类似，不良反应可分为以下2种：可预测型(A型)和不可预测型(B型)，前者与药物在体内蓄积有关，多与用药总量和时间成正比，后者属于免疫或过敏反应，与用药剂量和时间无关。该患者共应用3剂MTX，总剂量165 mg，且均应用CF解救，仍出现严重皮肤及消化道黏膜反应及骨髓抑制，故属于B型可能性大，提示MTX超敏感。MTX骨髓抑制最高峰为用药后7-10天，多于14-16天恢复[3]。该患者血常规最低值出现于用药结束后第6天，第16天血象基本恢复正常，与文献报道相似。

MTX的排泄延迟各个研究中心标准不同，大多数学者将其定义为用药24 h后血药浓度≥10 μmol/L，48 h的血药浓度≥1 μmol/L，72 h的血药浓度≥ 0.2 μmol/L[4]。Barrie等[5]认为大剂量 MTX 化疗时,血药浓度大于 0.01 μmol/L持续 48 h则可引起严重的血细胞减少和黏膜损害。本例患者24h MTX浓度0.3 μmol/L，120 h MTX浓度0.05 μmol/L，略高于0.01 μmol/ L,考虑与之有关，此外推测毒性作用还可能与 MTX 在组织细胞内积聚有关。有研究表明，类风湿关节炎患者停用 MTX 数年后,仍能在肝活检细胞中发现多谷氨酸化MTX[6]。

低剂量甲氨喋呤引起的严重不良反应除了与药物本身有关，还与患者的年龄、肾功能状态、血清白蛋白水平、合并用药、基因多态性及叶酸缺乏有关[7]。MTX经肾脏排泄，其代谢产物7-OH MTX在酸性环境下容易形成结晶沉积于肾小管，肾功能不全进一步导致MTX排泄延迟，故碱化尿液可减轻MTX在肾小管的蓄积。Sand等[8]测定了11例应用大剂量MTX与肌酐清除率的比值，结果显示随着尿液pH值增高，MTX的清除率显著提高，故有学者建议[9]应用口服联合静点碳酸氢钠与单独静点碳酸氢钠相比可明显缩短尿液碱化时间，从而减轻肾毒性，减少副作用的发生。相关研究表明，年龄本身不是危险因素,随着年龄增长,肾功能逐渐减退,MTX排泄减慢才是小剂量 MTX 易在老年患者中引起严重不良反应的原因[10]。此外，MTX进入人体后，50%-60%与血浆蛋白结合，低蛋白血症减少MTX与血浆蛋白结合，故发挥药理作用的游离MTX浓度增加，导致不良反应的发生。质子泵抑制剂因其能阻断肾脏的H+/K+-ATP酶导致MTX清除延迟；非甾体抗炎药、青霉素类药物通过竞争转运蛋白[11]而减弱肾血管舒张作用，减少肾脏血流量，降低肾小球滤过率从而导致MTX的消除延迟；氟喹诺酮类药物可能通过改变血浆蛋白结合率、干扰肝脏醛缩酶等机制使MTX排泄延迟[12]。

MTHFR是叶酸代谢过程的关键酶，C677T、A1298C是常见的基因多态位点，研究[13]发现MTHFR677突变基因型降低了MTX的清除率，加重了黏膜损伤的发生。还有些学者认为[14]叶酸缺乏是MTX引起不良反应的原因之一，加用叶酸并没有明显降低MTX治疗作用，却可部分减少 MTX的不良反应。

本例患者为青年女性，用药前尿液pH 7.0，肾功能CREA 116.8 μmol/L，肌酐清除率50.68 ml/(min*1.73 m2)，血清白蛋白39.8 g/L，血常规示血红蛋白88 g/L，合并用药有奥美拉唑、亚胺培南、氟康唑和利奈唑胺，考虑患者低剂量MTX后出现严重骨髓抑制及黏膜损伤与基础肾功能肌酐升高、肌酐清除率下降、合并应用质子泵抑制剂有关，该患者未行叶酸水平及MTHFR基因多态性检测，不除外存在用药前叶酸缺乏及MTHFR677突变所致的甲氨喋呤代谢异常。

综上所述，低剂量甲氨喋呤所致的严重不良反应发生率较低，但仍有致死案例[15]，故应用低剂量甲氨喋呤时也应注意以下几点：①用药前充分基线评估，包括叶酸水平、MTHFR基因、肝肾功能、尿常规，及时纠正低蛋白、补充叶酸缺乏；②用药时注意水化碱化，保证液体量，进行MTX浓度的动态监测，尽量避免同时应用导致MTX排泄延迟的药物；③用药后定期监测血常规、肝肾功能，对不良反应的发生做到早发现、早处理。