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卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑卒中后常见的并发症之一，其发生率达40%～50%[1]。卒中后抑郁会对神经功能恢复产生严重的负面影响，延长病人住院时间，增加家庭和社会经济负担，影响病人生活质量，增加残疾率和死亡率[2]。卒中后抑郁成为目前临床研究的热点，中医复方治疗卒中后抑郁取得了较大进展，现将近年柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的研究进展综述如下。

1 柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的理论依据

中医学并无卒中后抑郁这一病名，可以认为是中风和郁证的合病，郁证继发于中风之后[3]，又可以影响中风的康复。肝主疏泄，其与情志具有密切的关联，许多医家认为抑郁的基本病机是肝气郁结。明代之后的医家多把肝气郁结作为郁证的主要根源。如《古今医统》认为：“郁为七情不舒，遂成气结，即郁日久，变生多端”。张景岳在《景岳全书·郁证》说：“凡五气之郁则诸病皆有，此为因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也”。提出了因病而郁和因郁而病之说，并认为情志活动中的恼怒、思虑、忧郁等精神因素在郁证发病中起着更为重要的作用。《丹溪心法·六郁》 亦说：“气血冲和，万病不生，一有拂郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁”。中风病人多半身不遂，言语不利，视物障碍，失去独立生活能力，难以接受残酷的现实，此外家庭关系紧张、医疗费用庞大等，使病人情志不畅、忧愁思虑，均可使肝失疏泄，气机不畅，以致肝气郁结，发为卒中后抑郁。此类病人平素心情不佳，情绪不宁，患得患失，情绪变化比较剧烈，易受外界因素影响，长期的肢体功能障碍更进一步刺激病人，使肝气郁结成为本病的始动因素，同时也贯穿疾病的始终。范文涛等[4]分析了70例卒中后抑郁病人的常见症状，将卒中后抑郁常见的54个证状归结为9个证候变量因子，再根据每个因子发生的频次研究发现肝气郁、痰浊证、瘀血证排在前3位。中医对卒中后抑郁病因病机的上述认识，为临床应用疏肝理气法治疗卒中后抑郁提供了理论依据，而柴胡疏肝散由柴胡、陈皮、川芎、香附、枳壳、白芍、甘草组成，具有疏肝解郁、行气止痛之功效，是疏肝理气法的代表方。

2 柴胡疏肝散组方的药理研究

柴胡的主要成分是柴胡皂苷。刘佳莉等[5]的动物实验证实柴胡提取组分具有抗抑郁作用，能够缩短小鼠强迫游泳和悬尾不动时间，拮抗高剂量利血平致小鼠体温下降，改善利血平诱导的小鼠眼睑下垂，并呈现一定的量效关系。有研究认为柴胡皂苷能抑制大脑组织海马区胆碱乙酰转移酶(ChAT)蛋白表达、降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和减少大脑海马区神经细胞凋亡而发挥抗抑郁作用[6]。白芍中提取的有效成分为白芍总苷，主要含芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷、羟基芍药苷等单萜苷类化合物。研究表明，白芍总苷可能是通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴来发挥抗抑郁作用，同时，白芍总苷抑制单胺氧化酶活性的降低，减少其在脑内的浓度，对缓解抑郁症状有一定作用；白芍总苷还可增加模型大鼠脑组织中神经生长因子表达[7]。随着抑郁症病因病机的逐渐阐明，一氧化氮(NO)作为新型的神经递质在抑郁症发病中的作用越来越引起研究者的重视，NO/环磷酸鸟苷(cGMP)通路也成为抑郁症发病机制之一而备受关注。王景霞等[8]研究发现芍药苷可下调NO/cGMP通路而发挥抗抑郁作用。于泽胜等[9]进一步研究表明，柴胡白芍药使高、中剂量组海马组织、皮质组织、下丘脑组织中去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)水平明显升高，五羟吲哚乙酸(5-HIAA)水平明显降低；且柴胡白芍药的抗抑郁作用优于单用柴胡或白芍。王君明等[10]通过研究证实，香附95%乙醇提取物为香附具有抗抑郁作用的活性提取物，且香附95%乙醇提取物呈现出良好的量效关系。周中流等[11]通过动物实验得出香附醇提取物的乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位与对照品氟西汀类似，均能缩短小鼠游泳和悬尾的不动时间，乙酸乙酯萃取部位活性强于正丁醇萃取部位。乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位可明显升高小鼠大脑额叶皮质5-HT和多巴胺(DA)含量，NE含量无明显改变。证实香附醇提取物乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位对“行为绝望”动物模型有较明显的抗抑郁作用。

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是一个重要的内分泌轴，是神经内分泌网络的枢纽，对维持机体内环境的平衡起着至关重要的作用。研究发现，HPA轴功能紊乱与抑郁症的发生有密不可分的关系。马书娟等[12]的实验发现慢性应激模型组大鼠血清促肾上腺皮质激素(ACTH)和血浆皮质酮(CORT)明显升高，证实了CORT升高所致的HPA轴亢进引发的抑郁病理机制。另外，徐颖等[13]研究发现，用单味枳壳提取物干预慢性轻度不可预见性的应激大鼠，中、高剂量组干预后应激大鼠CORT水平明显降低(P<0.01)，糖水偏好明显提高(P<0.01)，强迫游泳测试中的不动时间明显减少，并且呈现剂量依赖性，初步揭示了单味枳壳具有抗抑郁的作用。

黄酮类是中药中比较常见的一类成分，也是药理活性比较广泛的成分，研究发现甘草总黄酮可通过抗脂质过氧化作用，减少丙二醛生成，起到抗抑郁作用[14]。此外，研究发现甘草总黄酮的抗大鼠应激抑郁行为的作用还可能涉及神经细胞凋亡的保护机制[15]。而现代药理研究表明，川芎、当归等活血化瘀中药能刺激病人大脑皮层兴奋，同时促进机体新陈代谢，与理气药结合使用，能加强药物解郁作用[16]。

3 柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的实验研究

海马是与学习、记忆、行为和情绪密切相关的重要脑区，也是应激反应的抑制性调节中枢。梁佳等[17]发现抑郁大鼠海马神经元细胞凋亡率高于空白组，而海马组织Bcl-2蛋白阳性细胞计数低于空白组。Bcl-2是抗凋亡基因，能阻断细胞死亡级联，又能保护和营养神经。Bcl-2表达增高，抑郁症状减轻[18]。樊蔚虹等[19]通过实验建立大鼠卒中后抑郁模型，发现模型组大鼠海马组织细胞核固缩严重，细胞排列紊乱，海马组织明显受损；柴胡疏肝散组海马组织细胞排列比较规则，部分细胞质浓缩及细胞核轻度固缩。说明柴胡疏肝散可一定程度修复受损的海马组织进而改善卒中后抑郁症状。进一步研究表明，与正常组比较，卒中后抑郁模型组大鼠海马Bax蛋白表达升高(P<0.01)，Bcl-2蛋白表达降低(P<0.01)[20]；与卒中后抑郁模型组比较，柴胡疏肝散组大鼠海马Bax蛋白表达降低(P<0.01)，Bcl-2蛋白表达升高(P<0.01)。说明慢性应激引起的大鼠海马细胞凋亡基因Bax、Bcl-2蛋白表达变化可能是大鼠抑郁症发生的机制之一，而柴胡疏肝散对大鼠海马Bax、Bcl-2蛋白表达的调节可能有助于改善大鼠抑郁状态。马书娟等[12]的实验研究显示柴胡疏肝散组大鼠血清ACTH和血浆CORT的浓度低于慢性应激模型组，表明抑郁症模型大鼠HPA 轴功能亢进，其分泌ACTH 和CORT增多，柴胡疏肝散可通过调节亢进的HPA轴功能，减少大鼠ACTH和CORT的分泌，从而发挥对抑郁症的治疗作用。另有研究表明柴胡舒肝散对消化系统有改善作用，有可能在抗抑郁治疗上发挥着重要作用[21]。

4 柴胡舒肝散治疗卒中后抑郁的临床疗效研究

4.1 柴胡疏肝散联合抗抑郁药治疗卒中后抑郁 张凝远[22]将102例卒中后抑郁病人随机分成两组，治疗组52例，予柴胡疏肝散和氟哌噻吨美利曲辛治疗，对照组50例，予氟哌噻吨美利曲辛治疗，2周为1个疗程，连续治疗4个疗程，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)于治疗前及治疗第2周、第4周、第8 周后评定疗效，结果显示，治疗第2周、第4周、第8 周后，两组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，且随着治疗时间的延长，差异越来越显著。张国妮等[23]选取卒中后抑郁病人84例，采用随机数字表法分为观察组与对照组，各42例。对照组采用氟哌噻吨美利曲辛，观察组加用柴胡疏肝散加减方，结果显示，观察组治疗有效率为97.62%，明显高于对照组的73.17%；治疗后观察组汉密尔顿抑郁量表评分与斯堪的那维亚神经功能缺损评分量表(SSS)评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明柴胡疏肝散加减治疗卒中后抑郁的临床疗效显著，有助于改善神经功能。

常学辉等[24]研究显示在常规应用抗抑郁药氟西汀基础上合用柴胡疏肝散加减治疗卒中后抑郁疗效较好，可以促进中风病人的神经功能康复，改善病人的抑郁状况。黄伟波等[25]发现应用柴胡疏肝散联合氟西汀治疗卒中后抑郁，能够降低病人的抑郁程度，改善其神经功能，副作用小，临床疗效明显优于单用氟西汀，而且起效时间较氟西汀明显缩短，可缓解病人的焦虑和失眠症状。提示柴胡疏肝散联合氟西汀治疗卒中后抑郁疗效显著，副作用小，柴胡疏肝散可起到减毒增效的作用。

4.2 柴胡疏肝散加针灸配合三级康复治疗卒中后抑郁 梁友云等[26]选取120例卒中后抑郁病人作为研究对象，观察组予柴胡疏肝散、针灸联合三级康复处理，总有效率高达93.3%，对照组仅给予盐酸氟西汀治疗，总有效率为70.0%；观察组抑郁量表评分降低至12.06分±1.58分，神经功能缺损量表评分降低至6.89分±1.75分，生活质量量表评分上升至218.35分±14.86分，其各项评分改善情况均优于对照组(P<0.05)。卒中后抑郁病人的临床治疗中，采用柴胡疏肝散、针灸联合现代三级康复训练方案，不仅可纠正病人的抑郁症状，同时可缩短病人的脑卒中康复时间。

5 小 结

柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的研究取得了较大的进展，这为临床运用此方治疗卒中后抑郁提供了依据，但是目前尚缺少对于柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的实验和药理研究，包括柴胡疏肝散对卒中后抑郁的作用机制及药物间相互作用的研究，值得进一步深入研究。