张德新，喻 田，曹 嵩,3

(1.遵义医学院 研究生院，贵州 遵义 563099，2.遵义医学院 贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室， 贵州 遵义 563099，3.遵义医学院附属医院 疼痛科，贵州 遵义 563099)

带状疱疹愈合后超过1月仍存在原皮损区疼痛，则为带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)[1]。PHN疼痛通常为剧烈的阵发性、烧灼样、撕裂样疼痛，且PHN患者皮损区域常存在痛觉异常或痛觉过敏[2]。据报道带状疱疹年发病率3‰～5‰，而9%～34%的带状疱疹患者会发展为PHN[1]。PHN发病率随年龄的增长剧增[3]。年龄大于60岁的带状疱疹患者发生PHN的几率为65%，而70岁以上人群此概率达75%。如何预防和治疗PHN成为了现阶段临床上面临的一项艰巨任务。尽管带状疱疹疫苗(如Zostavax®)在HZ和PHN预防方面显示出一定的疗效[4]，但目前暂时缺乏满意的药物和治疗方法[5]，究其原因，部分是由于PHN的疼痛机制尚未阐明，制约着针对PHN疼痛调控靶点的药物研发。

近年来PHN机制研究主要集中于：①临床研究：尸体解剖(皮损区对应脊髓节段观察)、脑部磁共振研究(主要为功能磁共振)、皮肤神经纤维数量观察，血液生物标记物研究；②PHN动物实验：主要为脊髓细胞及分子层面研究。本文在总结研究现状的基础上重点关注分子层面的研究发现。

1 PHN发病机制的研究现状

PHN难以根治，病程迁延，PHN患者慢性疼痛可引起焦虑、抑郁、睡眠障碍等共病[6]。这些共病在进一步降低PHN患者的生活质量的同时，也给社会造成了巨大的负担。现有研究提示神经病理性疼痛涉及外周机制及中枢(脊髓及脑)机制[7-8]。例如，我们发现神经病理性疼痛大鼠(坐骨神经慢性压迫模型)疼痛侧脊髓背角circular RNA表达量出现了明显异常[9]。Ji等[10]发现脊髓胶质细胞异常激活引发的炎症反应参与了神经病理性疼痛的发生。Bliss等[11]认为大脑皮层(前扣带回)突触可塑性的变化可能参与了慢性疼痛及焦虑的发生发展。

作为神经病理性疼痛，PHN慢性疼痛的结构基础可能包括神经可塑性的变化[1-2]：①带状疱疹期，水痘-带状疱疹病毒(VZV)可直接破坏脊髓背根神经节处的初级感觉神经元，进而导致皮损区域C类感觉神经纤维数量减少；②也可间接引起脊髓背角二级感觉神经元减少、脊髓背角萎缩；③使感觉神经元的TRPV1受体、钠通道、钾通道表达上调；④使脊髓背角抑制性中间神经元数量减少及脊髓下行疼痛抑制通路作用减弱。功能磁共振研究提示，同正常人相比，PHN患者大脑功能像出现了异常[12-13]。我们的研究提示PHN患者大脑结构及功能异常区域不仅局限于疼痛相关脑区，也涉及了颞叶等多个情绪调控区域[14-17]。

2 PHN分子机制研究进展

2.1 脊髓背角的分子机制 脊髓背角是中枢敏化的产生部位之一，因此是神经病理性疼痛的重要靶点。Yuan等[18]使用TRPV1受体激动剂树脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)构建PHN大鼠模型，发现PHN大鼠脊髓背角μ-calpain(钙蛋白)的表达上调，且腹腔注射钙蛋白酶抑制剂MDL28170可通过抑制背角髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein)的降解，阻断树脂毒素诱导的脊髓背角有髓神经传入纤维的发芽，减少有髓传入纤维发芽长入脊髓背角Ⅱ层，并可改善痛觉超敏。可见抑制蛋白酶可减轻RTX诱发的PHN。同样使用RTX大鼠模型，Wu等[19]发现大鼠在给予RTX 6周后脊髓背角神经元netrin-1表达明显增加，而TRPV1拮抗剂capsazepine可拮抗RTX诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞netrin-1的上调。进一步发现沉默脊髓背角netrin-1可明显减弱RTX诱导的机械性异常性疼痛，并减少有髓神经纤维向脊髓II层发芽。这两个研究提示RTX诱导的PHN疼痛可能与脊髓背角II层有髓感觉神经纤维的长入有关，而影响神经纤维出芽的分子可能是PHN的治疗靶点。徐涛等[20]的研究提示脊髓背角microRNA(miR-29a-3p)及其靶基因MITOL可能与PHN的发生有关。他们使用VZV建立PHN大鼠模型，术后大鼠脊髓背角miR-29a-3p表达减少，而其靶蛋白MITOL明显增加。脊髓背角在多种神经病理性疼痛中均存在细胞及分子层面的变化，因其是中枢敏化的重要区域，且在PHN患者尸体观察到了脊髓背角的大体改变。PHN疼痛分子机制研究应该重点关注脊髓背角。

2.2 胶质细胞机制 胶质细胞是神经系统的炎症细胞，在慢性疼痛中起着重要作用。部分研究提示胶质细胞与PHN的疼痛密切相关。Zhang等[21]发现VZV型构建的PHN大鼠，在感染2周后脊髓星形胶质细胞有明显激活。鞘内注射L-α-氨基己二酸(星形胶质细胞特异抑制剂)明显减弱了机械性异常性疼痛和脊髓中枢敏化，而米诺环素(小胶质细胞特异抑制剂)则无效，表明脊髓星形胶质细胞而非小胶质细胞对PHN大鼠慢性疼痛有促进作用。进一步研究发现诱导型一氧化氮合酶诱导的一氧化氮(NO)介导了脊髓星形细胞的活化过程，而激活的星形胶质细胞可显著增加IL-1β的表达，进而诱导脊髓背角的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)磷酸化神经元，加强疼痛传导。这些结果表明脊髓活化的星形胶质细胞及其产生的炎症因子是PHN疼痛的最重要因素之一，抑制脊髓星形胶质细胞过度活化可能是PHN临床治疗的可行策略。Lei等[22]报道了RTX型PHN大鼠建模后脊髓TNF-α，IL-1β，p38和NR2B表达上调可持续49d。此外，他们检测到脊髓小胶质细胞在疾病的早期被激活，而星形胶质细胞的激活较晚但持续时间长。米诺环素和氟代柠檬酸都减弱了PHN大鼠疼痛并抑制了相关炎症因子的表达。同Zhang等[21]的研究不同，该研究不只观察到星形胶质细胞的激活，并且在早期就发现了小胶质细胞的激活。活化的两类胶质细胞参与了RTX诱导的PHN疼痛，并可能成为促炎症的来源细胞因子。这两项研究提示神经胶质的抑制有助于缓解PHN疼痛，这将有助于制定PHN基础及临床研究策略。星形胶质细胞及小胶质细胞活性紊乱是胶质神经炎症产生的基础，也是慢性疼痛的重要影响因素[7]，PHN时脊髓及大脑胶质细胞活性及其介导的神经炎症情况需要更多的研究来揭示。

2.3 背根神经节分子机制 背根神经节是初级感觉神经元胞体所在处。VZV最初感染神经元后能在DRG存活并大量复制。PHN大鼠脊髓背根神经节也发生了分子的变化。Guedon等[23]利用VZV型大鼠PHN模型，检测VZV感染后DRG基因表达模式的变化，发现有84个上调基因和116个下调基因。PCR实验证实VZV病毒感染后，背根神经节伤害感受相关基因Ntrk2、Trpv1和Calca(CGRP)的表达均受到了影响。本研究提示大鼠足底单次VZV注射可成功构建PHN疼痛模型，PHN疼痛可能和脊髓背根神经节疼痛相关基因表达模式改变有关。

2.4 PHN患者血液及脑脊液分子改变 体液分子检测有助于发现疾病相关生物标记物。部分研究检测了PHN患者血清或脑脊液中分子的变化。Bayat等[24]研究了HZ转化成PHN的可能机制。他们检测了115名未转化为PHN的HZ患者及83名转化为PHN的HZ患者血清抗细胞因子抗体情况，6名PHN受试者表现出显著升高的抗干扰素-α、干扰素-γ、GM-CSF或IL-6的单抗，而未转化为PHN的HZ患者和健康对照血清未检测到这四种细胞因子的自身抗体或仅有少量的自身抗体。进一步分析显示，一名具有高水平抗IL-6自身抗体的PHN患者抗VZV抗体水平明显降低，这可能提示存在针对VZV的不良T细胞免疫。这些结果表明在某些带状疱疹患者中存在的抗细胞因子自身抗体可能导致自身免疫缺陷，导致不受控制的VZV再激活，这可能是PHN发生的影响因素。这个方向的研究需要更多的实验，更大的样本量加以证实。Huang等[25]研究了血清miRNA是否和PHN发生有关。他们比较了29例PHN患者，37例AHZ患者血清miRNA水平。结果显示PHN患者中的157种血清miRNA的表达水平与AHZ患者中的不同。接受者操作特征(ROC)曲线分析和PCR结果共同证实PHN患者miR-34c-5p、miR-107、 miR-892b、miR-486-3p、miR-127-5p这5个microRNA的表达量显著增高。该结果提示这些差异microRNA可能参与了PHN疼痛调制，且有可能是PHN的生物标记物，未来针对上述microRNA的研究将有助于明确这一点。血清Ninjurin2(神经损伤诱导蛋白2)水平与神经损伤相关。Zhang等[26]检测了带状疱疹患者血清Ninjurin2水平，发现6个月后，发展为PHN患者的Ninjurin2水平明显高于未发生PHN的带状疱疹患者，提示Ninjurin2可能是PHN发生与否的潜在预测因子。有研究提示血清钙离子浓度降低也可能会增加PHN发生率[27]，但补钙疗法对带状疱疹和PHN的疗效仍有待进一步的观察。陈付强等[28]发现老年PHN 患者血清中IL-2水平降低，IL-6、IL-8 和TNF-α水平升高，提示机体可能存在免疫功能紊乱。有学者随访了带状疱疹患者的预后，并比较了发生PHN患者和无PHN患者血清神经肽Y及P物质，发现PHN患者NPY及SP浓度明显高于非PHN患者[29]。Zhao等[30]检测了PHN患者CSF中神经营养因子和炎性因子的变化，并研究这些因子与疼痛程度之间的相关性。PHN患者表现出低水平的BDNF、NGF、NT-3和NT-5，且神经营养因子的水平与炎性因子正相关。因体液(如血液及脑脊液)内的物质变化受全身各脏器组织的影响，因此基于体液样本结果给出的结论需谨慎，后续进一步的动物实验验证临床发现可能是解决这一问题的方法之一。

3 展望

目前PHN分子机制的研究主要集中于脊髓背角、背根神经节以及血清标志物检测。未来仍需要高质量、系统深入的PHN分子机制研究，其中脊髓背角层面的分子机制研究可能是较好突破口。研究显示PHN患者仍存在皮肤炎症，除脊髓及大脑，外周(背根神经节及皮肤)的分子机制研究也有一定的可行性。炎症与慢性疼痛的相互作用可能与PHN的疼痛机制有关[31]。研究显示钠通道阻滞剂利多卡因静脉输注可缓解PHN患者疼痛[32]，且TRPV1通道激动剂RTX诱导的PHN模型能模拟患者的痛觉超敏，提示这两类通道开放程度可能和PHN疼痛调控有关。此外，PHN患者精神状态和疼痛可能存在相互影响，提示PHN疼痛调控存在大脑机制的参与。PHN疼痛机制研究需要考虑焦虑、抑郁等精神状态对疼痛的影响，影响PHN精神状态的物质基础可能也影响着PHN疼痛。