皮 贞,李成林,李 俊,刘 娥

(荆楚理工学院 化工与药学院，湖北 荆门 448000)

杂环类有机化合物是当今有机化学领域重要的组成部分，而含氮的杂环化合物更是由于其具有广泛的生物活性而备受重视。吡啶并嘧啶类化合物作为重要的含氮杂环化合物，因其良好的农药和医药活性，人们将其应用在农药的研发和人类疾病的预防及治疗中，并取得了一系列成果。在农药的研发方面有研究表明，该类化合物可用作除草剂、杀虫剂[1]并拥有调节植物生长[2]的农药活性等, 如：化合物a、b对阔叶杂草具有一定的抑制效果[3]。通过药理学研究发现， 吡啶并嘧啶类化合物作为一些生物活性的核心结构，可用于抗癌、抗菌、抗痉挛、退热、止痛、对中枢神经系统有镇静作用、且在消炎[4]、利尿等方面具有较好的效果. 由于此类化合物对抑制二氢叶酸还原酶具有显著的作用，所以对肿瘤、癌症、白血病、艾滋病及神经性疾病等也有很好的治疗作用[5-6]，如现已出现的治疗精神疾病的药物中就有治疗精神分裂症的帕潘立酮、利培酮等利用了其药理活性。本文将选取几种具体的吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物、吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物、吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物，分析他们的合成方法比较优缺点。

1 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成与分析

到目前为止文献中报导的吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成方法有许多，以前的合成方法主要是以取代-2-氨基吡啶为基本原料通过环化反应进行合成，大部分的反应条件难以控制，操作复杂，收率很低，有的还要使用有毒的催化剂等。如：(1)1980年Bernath将2-氨基吡啶与2-取代乙酰乙酸乙酯在高温下反应成环得到相应产物的方法加以改进，用聚磷酸为溶剂，以三氯氧磷为催化剂加热关环，反应式如图1，使得产物的收率提高。但是聚磷酸属二极无机酸性腐蚀物品，皮肤或眼接触可能引起灼伤，如果吸入蒸气或雾，有可能对呼吸道产生刺激和损害作用。三氯氧磷为无色透明的带刺激性臭味的液体，遇水蒸气分解成磷酸与氯化氢，含磷可致磷中毒且对皮肤、粘膜有刺激腐蚀作用。

图1

(2)吴丹[7]结合2003年的一篇文献[8]在发表的文章中指出：取代-2-氨基吡啶和邻氯苯甲酸，以DMF为溶剂，铜为催化剂，在超声波照射下可以进行缩合，生成吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物，反应式如图2，但该反应条件难以控制而使其应用具有很大的局限性。

图2

(3)2004年，Munchhof[9]等人报道了以2-氨基-3-羟基吡啶为原料，搅拌条件下慢慢滴入2-乙酰丁内酯，油浴加热125～130℃下回流20h，得到了一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产物收率85%,但同样的反应比较复杂。

经过了多次对吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物合成方法的深入研究，结合前人的经验，在2013年的文献[10]报道中指出了一种高效简便，绿色环保的合成吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物的新方法。这种方法以2-氨基吡啶类化合物与丁炔二酸酯为底物，在无催化剂的条件下，以水作为溶剂，在空气氛围中反应生成一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物。与以前的反应相比，该环化反应原料廉价易得、实验操作十分简单、条件极为温和(在室温下进行即可)，而且得到了单一的目标产物，产率都在中等以上(最高产率达到了97%)。

2 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成与分析

对于吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成，研究人员主要从吡啶环出发关环和从嘧啶环出发关环两个方面进行研究，其中取得的成果比较好的有：2001年，Bagles[11]报道了2,6-二氨基嘧啶-4-酮与丁炔酮在室温或60℃时经Michael加成再环化脱水，通过一步或两步反应能合成吡啶并[2,3-d]嘧啶，产品不需进一步纯化，而且步骤少，区域选择性好，收率可达到96%以上，纯度大于95%，2003年，Wang[12]等从取代-2-氨基烟碱腈制备膦亚胺，膦亚胺与异氰酸酯作用后生成碳二亚胺，后者在及温和的条件下与氨气关环，该方法收率普遍在80%以上，反应条件温和，步骤少并且高效。为更全面地了解吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物并掌握其更好的合成方法，科学家仍然在不断努力与实验，如Carrithers V.F.[13]等以2-氨基烟碱腈为原料，在催化剂三氟乙酸作用下，与原甲酸三甲酯反应的中间体进一步与甲基肼反应得到吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物，反应式为：

图3

Johann,C.[14]等在2011年发表的文献中指出用2-氨基烟酸与氯苯在EDC-HCL作用下，反应形成酰胺基吡啶类中间体，进而分子内关环得到吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物，反应式为：

但此反应中的氯苯对中枢神经系统有抑制和麻醉作用，对皮肤和粘膜有刺激性且对环境有严重危害，对水体、土壤和大气均可造成污染，故可研究找其它的物质代替。

3 吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的合成与分析

吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物和吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的研究文献与之吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物和吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物相比较少，本文也将只选取近两年或是优点相对突出的关于这两类化合物的合成方法与应用进行讨论。

3.1 吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物

以5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物为例，在已有关于5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成报道中，多将吡啶酮作为原料，使其与DMF-DMA在羰基a位进行缩合然后进行胍环合得到目标化合物，而2016年，李世宁，孙春玲等[15]人在发表的文献中指出他们用了一种新的方法进行合成，该方法克服了用以前方法时难以在4位引入取代基的缺点，其特点是，以苄胺为原料，经过取代，缩合，水解，脱保护等步骤，设计合成了在4位有取代基的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物，并且他们的研究表明，低温条件下选用KH作为碱性反应物，经钯催化芳杂环卤化物羰基化反应时控制温度在80℃，压强在0.5MPa时反应效果最好，此类化合物对乳腺癌细胞MCF-7具有一定的抑制活性。

3.2 吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物

该类化合物的农药学活性研究较少，近期有2016年发表的一篇文献[16报道以N-Boc-4-哌啶酮-3-甲酸乙酯为原料，合成的一种新型吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物在测定浓度下有较好的杀菌活性，可进一步合成农用杀菌剂，而药理学活性研究较多，如用硫脲与a-溴代酮作用，再用四氢吡啶酮缩合，得到取代噻唑基四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物，能够用于治疗白血病，抑制血小板聚集等；1995年有Thompson[17报道用原甲酸三乙酯对4-氨基-3-氰基吡啶化合物关环，得到吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物，该化合物对于离体的EGFR(表皮生长因子受体)络氨酸激酶有显著的抑制活性；2015年有文献[18报道以对硝基苯酚为原料，经O-烷基化、N-烷基化、缩合、环合、还原、加成反应合成的含四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶环的双芳基脲类化合物部分表现出良好的抗肿瘤细胞增值活性等。

4 总结与前景展望

吡啶并嘧啶类化合物的种类繁多，相对的其合成方法也有很多，该类化合物潜在的农药与医药活性是促使研发人员不断研究的动力，随着时间的推移与科技的进步，陆续有新的该类化合物被发现与合成，可合成的方法虽多，能做到原料经济环保，操作简单的却比较少，对此，努力寻找到经济环保的合成路线，将在现有的基础上推动研发的进程，推动工业化生产的发展，具有广阔的应用前景。

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