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资讯

2018-01-16

医药前沿 2018年10期
关键词:细胞研究

新方法能将成体细胞转化为类祖细胞

一种被称为中断再编程的改良版诱导多能干(iPS)细胞方法,或能高度控制、更安全、更有效地将成体细胞转化为祖细胞样细胞。正如在《干细胞通讯》杂志上所展示的那样,加拿大研究人员将成年小鼠的呼吸道细胞转化成大量的、纯粹的诱导祖细胞样(iPL)细胞,这些细胞保留了其父母细胞谱系的残留记忆,因此专门产生成熟的呼吸道细胞。此外,这些细胞还具有治疗囊胞性纤维症小鼠的潜力。

“再生医学的一个主要障碍是缺乏合适的细胞来恢复功能或修复损伤。”该研究联合高级作者、多伦多大学胸外科医生Tom Waddell说,“我们的方法是从想要的细胞类型开始,然后给这些细胞类型赋予祖细胞的特征。它更直接、快速,而且细胞更纯。”

近年来,诱导多能干(iPS)细胞激起了人们极大兴趣。它的一个主要优点是能产生病人特异性的iPS细胞用于移植,从而减少发生有害免疫反应的风险。尽管取得了显著进展,但其仍然受到期望成熟细胞类型的低产量和低纯度,以及未成熟细胞可能形成肿瘤等问题的限制。此外,没有一种标准化的方法适用于所有细胞类型。

为了解决这些问题,Waddell和美国西奈山医院的Andras Nagy等人开发了一种中断再编程策。研究人员开始对从老鼠身上分离出来的成体呼吸道细胞进行基因改造,短暂表达4个iPS重编程的因素,但在细胞到达多能状态前,提前中断了这个过程,生成类似于祖细胞的细胞(Club-iPL)细胞,这些细胞更倾向于特定的细胞系,并表现出比多能细胞更有控制的增殖。

研究人员发现,Club-iPL细胞不仅能产生Club细胞,还能产生其他呼吸道细胞,如分泌粘液的杯状细胞和分泌CFTR蛋白的纤毛上皮细胞——这些细胞会在囊胞性纤维症患者中发生突变。当将Club-iPL细胞注射到缺乏CFTR的小鼠体内时,这些细胞并入了呼吸道组织,并部分恢复了肺内CFTR水平,而不会引起肿瘤。

Waddell表示,从理论上讲,这种技术可以应用于几乎所有可以分离纯化的细胞类型。

美国首个在移植子宫内孕育的宝宝诞生

美国贝勒大学医学中心宣布,美国一名接受子宫移植手术的女性在该中心成功产子,这名新生儿是美国第一个在移植子宫内孕育出生的宝宝。

贝勒大学医学中心在网络直播的新闻发布会上说,新生儿是名男婴,目前母子平安,母亲已出院,孩子仍留院观察。

手术首席负责人朱利亚诺·特斯塔在一份声明中将这个消息称为“里程碑”,“对那些曾被告知永远无法怀上自己孩子的母亲来说,这是一个充满爱和希望的美妙时刻”。孩子的父母也感到“深深的幸福”。

贝勒大学医学中心的研究团队计划招募10名女性参与子宫移植研究。2016年10月,该中心宣布已实施4例子宫移植手术,但有3名妇女出现血流不畅问题,不得不移除移植的子宫。

美国生殖医学学会发表声明说,这名婴儿的诞生是“生殖医学史上又一个重要里程碑”,但同时强调该领域的工作必须在相关审查委员会的监督下进行。

科学家构建国际首个创伤后应激障碍遗传学数据库

在遭受异乎寻常的威胁性或灾难性事件以后,一些人会出现或长期伴有精神疾患,这种精神疾患被称为创伤后应激障碍(PTSD)。中国科学院心理研究所心理健康重点实验室的王晶研究组、张建新研究组,与来自荷兰阿姆斯特丹大学的科学家合作,建立目前国际上首个关于PTSD的遗传学数据库。

科研人员说,现有研究表明PTSD受遗传和环境因素共同影响,但并不清楚其病因和发病机制。由于已报道的PTSD可能的疾病相关位点和其他精神疾病相比非常有限,结果的重复率低,因此有必要整合分析已有的PTSD遗传数据。

中外科学家进行了以下工作。他们首先基于对生物信息学技术和PTSD表型研究的积累,从1762篇文献中初步筛选出105篇文献进行信息挖掘与整合。接着,他们根据文献数据,对每一个变异位点和基因进行基本的功能注释,并根据已报道的显著易感基因来绘制蛋白—蛋白相互作用图。

最后,科研人员分别从诊断方法、评定量表、样本量、创伤性事件类型等为代表的宏观层面,以及变异位点、候选基因结果显著性、遗传和环境交互作用等为代表的微观层面,整合研究证据,形成网页版数据库PTSDgene,供全球研究者自由地查询使用。

专家表示,这个数据库为后续研究提供广泛而可靠的数据集,通过深入挖掘与分析数据得到PTSD潜在的候选位点,将为验证研究提供可靠候选,他们期待最终揭示PTSD的遗传基础和发病机制。

两种主要传疟蚊子遗传多样性公布

英国《自然》杂志在线发表的一项遗传学研究,公布了在非洲造成疟疾传播的两种最主要蚊子的遗传多样性。科学家通过基因测序,在分子水平上增进了对这些物种的遗传学理解,对于最大程度延长杀虫剂的效用期限、加快制定新的传病媒介控制策略至关重要。

疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。据世界卫生组织统计,每年约有32亿人处于罹患疟疾的风险之中。疟疾导致的死亡,90%都发生在撒哈拉以南非洲地区,且大部分是儿童。目前,通过采用杀虫剂干预手段,疟疾的发病率和死亡率已经大幅下降,但是,蚊子种群的杀虫剂抗性不断上升,加上其他适应性变化,可能会让这些成果得而复失。

此次,英国惠康基金会桑格协会研究人员阿里斯代尔·米尔斯及其同事,参与了一个名为“冈比亚按蚊1000基因组”的项目,该项目对在非洲造成疟疾的主要传播者——冈比亚按蚊和Coluzzii按蚊的765个样本进行了基因组测序。

这些样本来自8个非洲国家的15个地点,涵盖雨林、大草原和沿海生物群区等一系列生态。研究团队发现,单个蚊子的基因组携带170万至270万个变异等位基因,证明它们属于最具遗传多样性的真核物种。

他们还在多个已知会影响杀虫剂抗性的基因中发现了最新的正向选择信号,例如,Vgsc基因的一种突变(名为“kdr”)会降低蚊子对杀虫剂DDT和拟除虫菊酯的易感性。论文作者认为,在设计蚊子防控策略时,应将蚊子种群遗传多样性较高这一因素考虑在内。

新型人造肌肉有望给心脏打“补丁”

美国杜克大学研究人员新开发出一种能给心脏打“补丁”的人造肌肉。这种肌肉的强壮程度和电传导性很接近健康成人心肌,而且其尺寸足以修复心脏常见损伤。

研究人员利用多能干细胞培育心脏“补丁”,这种干细胞可以分化成身体中任何种类的细胞,包括心肌细胞和负责为心脏组织提供结构框架的成纤维细胞等。研究人员将这些细胞按特定比例置于凝胶状物质中,使它们自我组织和生长。

虽然培养心肌细胞早已不是新鲜事,但随着培养尺寸增大,组织性能难以保证,因此早期人造心肌面积很小。通过反复实验,研究人员找到了恰到好处的细胞配比和培养条件,成功培育出16平方厘米大、有一定厚度的大号“补丁”。

动物实验表明,这些“补丁”植入心脏后能继续存活,并且运作良好。但为了实现修复人类坏死心肌的目标,研究人员还需让心脏“补丁”变得更厚,并与原生肌肉完全融合。

据介绍,给心脏打“补丁”能够有效预防心脏衰竭及其并发症。“补丁”被植入坏死心肌后,能长时间保持活跃,为心脏收缩供能,顺畅传导电信号,还能分泌酶和生长因子,帮助修复受损组织。

胎儿18周就能看出是否“左撇子”

意大利研究人员在英国《科学报告》杂志发表最新研究说,早在胎儿18周的时候,一个人习惯使用左手还是右手就已经决定了。

一般情况下,是不是俗称的“左撇子”要在幼儿开始自己吃饭、用手写字和画画时才能显现出来。

意大利高级国际研究生院和帕多瓦大学等机构的研究人员通过分析胎儿运动预测了29个胎儿的动作习惯。9年后他们比照了这些孩子的习惯,正确率达到89%以上。他们在胎儿14周、18周和22周的时候以20分钟为一个时间段,观察胎儿实时运动的超声影像。

研究发现,从第18周起,胎儿开始更多地使用后来成长为更习惯用的那只手来执行对精准度要求更高的动作,例如指向眼睛和嘴巴的动作。

研究人员认为,这项研究为其他临床应用开辟了新思路。习惯用哪只手是由某侧脑半球相对于另一侧脑半球的优势所决定的,这个特征有时会与一些与大脑不对称相关的疾病联系起来,例如抑郁症、精神分裂症和孤独症等。因此观测胎儿运动的方法有可能用于发现新的生物标志,有望让医生对发育过程中的缺陷和问题进行早期干预。

T细胞带有抑制致癌基因“开关”

许多电气设备中有保护开关,在设备过热之前会自动断开。德国慕尼黑工业大学一个研究小组最近发现,人体免疫细胞T细胞内也有类似开关,那些有基因缺陷的T细胞会被“紧急关闭”,确保其不会疯狂生长成肿瘤细胞。这一成果发表在《自然》杂志上,有助于开发治疗淋巴瘤的新方法,或能治愈因免疫细胞缺损导致的T细胞非霍奇金淋巴瘤。

正常情况下,T细胞能迅速发现并杀死癌细胞。然而,当T细胞自身基因组DNA发生缺损时,涉及到细胞生长的这部分变成所谓的“致癌基因”,使T细胞本身成为不可控生长的肿瘤细胞,T细胞非霍奇金淋巴瘤就是这样。这种侵袭性淋巴结癌的治愈率很低,德国有约十万分之一人口患淋巴结癌。

慕尼黑工业大学临床化学研究所所长及转化癌症研究中心教授于尔根·鲁兰德领导的研究小组,在T细胞非霍奇金淋巴瘤的小鼠模型中发现了一种叫PD-1的蛋白,其会被细胞的致癌基因激活,并抑制这些基因的作用,及早关闭有缺陷的T细胞,防止它们进一步疯狂生长,从而起到了“保护开关”的作用。

这项研究还澄清了一个问题:为什么尽管有这种保护功能,许多T细胞非霍奇金淋巴瘤还是如此凶险。主要研究人员蒂姆·瓦特维系解释说,他们检查了150例患者的基因数据记录,“根据我们以前的结果,发现个别组中超过30%的患者的基因组区域发生了变化,干扰了PD-1的产生。这种后果是致命的,当PD-1的‘紧急关闭’功能失效,病患有缺陷的T细胞就可不受控制地繁殖”。

鲁兰德教授表示:“对这样的病人,可以通过药物帮助来刺激PD-1信号释放,达到抑制肿瘤细胞的功效。其他类型的癌症已经存在这种药物,对于T细胞非霍奇金淋巴瘤,现在可以考虑类似的方法。”他建议研究人员调查肿瘤的个体差异,然后决定给予哪种药物。

眼神交流可使婴儿与成人脑电波同步

此前有研究显示,当两个成人交谈时,如果他们的脑电波是同步的,那么沟通会更成功。近日英国的一项新研究发现,与婴儿进行眼神交流可使成人与婴儿的脑电波实现同步。

当父母和婴儿互动时,他们的眼神、情感和心率等都可以实现同步。为了解他们的脑电波能否实现同步及其产生的影响,英国剑桥大学的研究人员利用脑电图分析了36个婴儿的脑电波模式,并与成人的脑电波进行对比。

研究人员将这些婴儿分为两组,其中一组观看成人唱儿歌的视频,另一组是由成年人当面唱儿歌。结果发现,当婴儿和成人有眼神交流时,他们的脑电波更为一致。

研究人员还发现,当成人与婴儿直接进行眼神交流时,婴儿会发出更多“声音”,表达其希望交流的意愿,且此时二者的脑电波同步程度更高。

研究主要作者维多利亚·梁指出,当成人与婴儿注视着对方时,他们在释放愿意交流的信号,与此同时二者的大脑变得更为同步。这一机制有助于让父母和婴儿为交流做好准备,使学习变得更加高效。

研究人员表示,这项研究结果表明眼神交流和声音可能有助于婴儿和成人的脑电波保持同步,但目前尚不了解实现同步的原理。

吸食大麻 影响大脑

美国家长已经向青少年讲述了近100年大麻的坏处。而青少年们忽视家长的提醒也有同样长的时间。夸大大麻的危害——脑损伤、毒瘾、精神疾病的风险——并没有起作用。

我们知道,由麻醉品引起的快感会损害人的注意力、记忆力和学习能力。今天,一些较强的品种可能会让人生病或产生妄想。但大麻是否会对大脑造成永久性损伤还不太清楚。

近来的研究表明,人类神经细胞产生的大麻素类物质在连接大脑的过程中起着至关重要的作用,无论是在青春期还是在青少年时期。在整个一生中,它们调节食欲、睡眠、情绪、记忆和运动。在青少年时期,这些内源性大麻素的浓度发生了巨大变化,美国纽约西奈山伊坎医学院神经学家Yasmin Hurd说,这正是她和其他专家因为担心大麻可能对其产生影响而研究该系统的原因。

大脑成像研究则增加了这种担忧。一些小规模研究已经观察到了习惯性大麻使用者大脑的变化,包括改变了大脑半球之间的连接,青少年吸食者认知过程效率更低以及杏仁核和海马体(分别参与情感调节和记忆的大脑部位)比正常小等。

但永久性损害的情况并非无懈可击。在老鼠身上进行的研究注射的四氢大麻酚计量往往会比瘾君子更多,但与人不同,啮齿类动物的青春期只有两三个星期的时间。在脑成像研究中,样本通常很小,因果关系也不确定。美国国家药物滥用研究所主任Nora Volkow说,很难消除诸如儿童期贫困、虐待和忽视等因素,这也会在大脑解剖学上产生影响,并与更多的药物滥用存在关联。

为了了解一点,人们需要分析从儿童期到成年早期的情况。目前,美国国立卫生研究院正在开展的“青少年大脑认知发育研究项目”或能弥补这一空白。这个为期10年的项目将跟踪年龄在9~10岁的1万名儿童,从他们的大脑扫描、遗传和心理测试以及学校成绩和调查中提取信息。此外,它或许还有助于弄清楚大麻引发一些人产生精神分裂症的复杂作用。

但即便最终证明大麻不会给大多数青少年带来直接危险,它也没有任何益处。Volkow指出,因为这一时期是“最大限度地增强个人分辨复杂情形的时期”,它在逐渐构建大脑的能力。平均来看,那些严重吸食大麻的青少年在一生中成就更低,而且也更加不快乐。而这或许是青少年应该注意的地方。

DNA验证个人身份只需几分钟

在科幻电影《戛塔卡》中,只有当访问者的基因谱与样本文件相匹配时,才能确定其身份安全。据美国科学促进会(AAAS)科技新闻共享平台EurekAlert!报道,美国哥伦比亚大学和纽约基因中心研究人员开发出了一种廉价的DNA测序仪,将其和定制软件匹配应用,可让实时DNA验证身份成为现实。

研究团队在《eLife》杂志上刊文称,这项技术应用广泛,可以识别大规模灾难中的受害者,分析犯罪现场采集的物证,最直接的用途是在癌症实验中识别出错误标记或污染了的细胞系。

以往的基因测序是利用一种信用卡大小的名为MinION的仪器,通过微孔读取核苷酸序列,但因错误率高等因素,多用于研究细菌和病毒,在人类细胞中使用仍受限。

现在,研究人员进一步创新,将造价仅1000美元的MinION与在线人类基因数据密切结合,以接近完美的准确度验证人类和细胞的身份。MinION首先对随机DNA序列排序,从中选择个性化的变体,然后使用贝叶斯算法随机比较变体混合物,与已存其他文件上的遗传图谱中变体比较,通过每次交叉检查,迅速缩小搜索范围。

研究人员报告说,他们利用该方法将一份面部细胞样本与公共数据库DNA.land上的3.1万基因组参考数据对比,对变体进行交叉核对,几分钟之内,就轻松验证出该团队第一作者索菲·查爱杰的身份。团队其他人员和哥伦比亚大学学生在各种基因组学课程中,也以同样的方式进行了初步测序,结果准确可靠。

这种交叉数据重新识别技术称为“MinION素描”,其作为廉价的细胞认证工具,可以最先迅速应用于实验研究。此前科研机构呼吁,因缺乏自行验证细胞系所需的昂贵机器,大多数医学研究人员要么跳过验证,要么送到专门实验室,延迟了重要的发现和治疗,而新技术解决了由此造成的资金浪费问题。

器官芯片肾模拟研究取得重要进展

大连理工大学化工与环境生命学部制药科学与技术学院林炳承(中科院大连化物所研究员)、罗勇研究团队在器官芯片肾模拟研究方面取得创新研究进展,为器官芯片最终取代动物实验进行新药开发迈出了坚实的一步。成果发表领域内国际顶级期刊《生物材料》上。

肾是人体重要脏器,在体外模拟肾脏对于血液透析等治疗手段的推进和新药的体外肾毒性评价等有非常重要的理论和实际意义,而肾脏复杂的生理结构和流体动力学行为导致现有技术仅能模拟肾的一部分结构和功能,人工肾的开发成为一种世界性的科学挑战。

研究团队利用微流控器官芯片技术突破了人工肾模拟的种种限制,开发出了新一代的人工肾,包含了肾小球、小球血管、肾小囊(Bowman囊)、肾小管、管周血管、肾血流、肾尿流、过滤、分泌、重吸收等10种结构和功能上的仿生设计,可以完整模拟整个血液净化过程,观察外源物质,譬如药物的肾代谢和消除过程。研究人员利用该人工芯片肾在体外鉴定出顺铂可以导致肾小管毒性,阿霉素导致肾小球毒性,实现了药物的体外肾毒性分型。

疼痛影响决策认知研究获进展

中科院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所的王立平团队和香港城市大学的李婴团队经过几年的合作攻关,在大脑胶质细胞对疼痛导致的决策认知障碍调控机制上获得新进展。相关成果发表在《细胞通讯》上。

很多脑疾病会导致决策认知功能障碍。临床上已经发现很多慢性疾病如慢性疼痛等会严重损伤大脑的这一功能。因此,找到慢性疼痛导致决策能力障碍的神经细胞和分子靶点,一直以来都是神经科学家的期望。

王立平团队和李婴团队经过合作攻关,用光遗传技术、动物行为学结合活体电生理技术等方法,发现慢性痛大鼠模型中的动物决策认知功能显著下降,其内在神经环路机制在于外侧杏仁核(BLA)—前扣带回(ACC)的神经活动的同步性显著降低。同时光遗传特异性刺激ACC脑区的星型胶质细胞,可以有效提高局部微环路中的乳酸的浓度,进而增强了上述两个脑区之间的同步性,有效改善慢性痛对大鼠决策认知能力的影响。

该项研究从胶质细胞基础代谢的角度为决策的脑认知神经基础提出了新模型,也为临床上干预治疗慢性痛的大脑认知功能缺损提供了新的思路。

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