吉顺梅 李炳 李涛 郑昌月 周晓东

光污染无处不在，威胁人类健康，主要包括白亮污染、人工白昼污染和彩光污染。随着社会进步，信息与通信技术得到发展，人工白昼受到更多的关注：夜景灯、工地照明、闪烁的霓虹灯广告牌等，使得夜晚如同白天一样；同时，越来越多的人喜欢在夜间看电子设备，这成为人工白昼的新来源[1-2]。

视觉产生过程中，光源激活视网膜感光细胞中的感光色素，转导分子级联反应发生，感光细胞超极化，视觉形成；但是，异常光集中在视网膜时，会损伤视网膜，引起光感受器细胞死亡，并最终导致视网膜变性和致盲[3]。光污染对视网膜产生的不良影响不容忽视，有案例报道，石英红外灯发出的红外线和可见光可以通过光化学、光热等作用引起视网膜变性，双眼出现视力模糊和视物变形[4]。视网膜光损伤的病理过程与视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, RP)和年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD) 等首要致盲眼病相似，并且光污染最终可以导致RP和AMD的发生[5]。由于光污染与视网膜损伤密切相关，所以我们就光污染对视网膜的损伤进行综述。

1 视网膜光损伤的形态学改变

光诱导的损伤以光感受器细胞凋亡及继发性坏死、视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelial, RPE)损伤、Müller细胞、胶质细胞增生和外界膜损坏为特征[6]。损伤程度呈时间依赖性，时间越长，视网膜损伤越严重[7]。实验观察可见：正常大鼠视网膜形态正常，结构层次分明，分界清晰，内外节排列整齐，内外核层排列紧密。24 h光照射后，表现为：视网膜分界不清，内外节结构紊乱，外核层(outer nuclear layer, ONL)细胞核间隙增大，外丛状层及ONL均变薄；继续照射，ONL损伤加重，细胞排列紊乱，部分消失及出现空泡，核层可能因细胞变小、重排而进一步变薄，仅留3～5层[8-9]。Grimm等[10]发现光损伤可引起光感受器细胞选择性死亡，ONL较内核层和神经节细胞层更早发生损伤。2 mW激光光束垂直照射大鼠瞳孔部位，可诱发视网膜血管性水肿，甚至形成血栓[11]。

2 视网膜光损伤的影响因素

2.1 机体外在因素

2.1.1 光源类型

2.1.1.1 自然光 视网膜光损伤程度随波长变短(从可见光到紫外线)而加重，并且损伤机制发生变化[12]。目前，随着臭氧层逐渐消失，紫外线到达地面增多，高原、雪地及水面反光、直接照射均可造成眼部紫外线损伤。紫外线具有光化学作用，使蛋白质凝固变性，损伤视网膜。紫外线B(波长：290～320 nm)照射5 d后，氧化应激反应激活，小鼠视网膜脂质和DNA过氧化，同时激活炎症通路-核因子(NF-κb)通路，刺激大量炎症因子表达，导致视网膜损伤[13]；紫外线C(波长：100～280 nm)长时间照射后，损伤DNA修复系统，使果蝇视网膜发生广泛而持久的损伤[14]。

2.1.1.2 非自然光 目前，随着人造光源使用增多(包括LED灯、手机、电脑等设备)，其发射的蓝光作为一种新的光污染来源，对视觉的危害越来越大。正常水平的蓝光刺激视网膜神经节细胞，调节昼夜节律，提高机体警觉性，然而，过量的蓝光将损伤感光细胞，视网膜发生光化学损伤[3]。LED灯(蓝光，波长460 nm)照射2 h，小鼠视网膜电图(electroretinogram, ERG)a波和b波降低，ONL感光细胞死亡，中央视网膜变薄，线粒体和小胶质细胞变性，损伤标志物抗胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和骨调素(OPN)增高[15]。

大部分眼科检查和手术仪器的卤素灯泡发出紫外线和蓝光，如检眼镜(眼底镜)、裂隙灯、眼内照明器和手术显微镜，且光照越强，光照时间越长，患者年龄越大，光照对视网膜的危害越大；感光剂吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)的使用也将提高视网膜光损伤的危害性[7]。另外，一些特殊频率的非自然光，如0.5 Hz的频闪光，可明显刺激豚鼠眼球眼轴增长，引发ERG图a波潜伏期延长，视网膜结构改变，眼底可见裂纹状纹理[16]。

2.1.2 光照强度 光照强度影响视网膜光损伤程度，入射光到达视网膜的能量改变会影响视网膜光损伤相关因子变化趋势和感光细胞凋亡[17-18]。研究发现，光照强度不同，视网膜损伤的发生机制也不相同：高强度光照下，感光色素-视紫红质(rhodopsin, RHO)被激活，引起感光细胞的凋亡，而光诱导的视网膜损伤对于RHO-/-小鼠不发生；低强度光照下，除了感光色素被激活，下游信号传导分子，一些溶酶体酶(包括酸性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、组织蛋白酶D和B等)活性增高，损伤视网膜细胞[19-21]。然而，由于实验选用的物种不同，以及物种基因改变，光照的高、低强度阈值很难定义[3]。

2.2 内在因素

2.2.1 RPE65基因 RPE65基因编码异构全反型视黄醛(all-trans-retinal, atRAL)的关键酶RPE65蛋白，基因决定视网膜光损伤的易感性，其中RPE65基因扮演着重要角色。处于暗处时，RHO的化学结构为11-顺黄醛(11- cis- retinal, 11cRAL)，吸收光子后11cRAL变成atRAL。atRAL在视觉循环中很重要，但由于其拥有高活性的醛基，当异常增多时，对光感受器可产生毒性[22]。RHO对光非常敏感，通常一个光量子可使一分子RHO分解，并获得10倍的能量放大，然后通过复杂的信息传递诱发视细胞产生几十毫伏的电位变化，进而引发视神经冲动形成视觉；光子被视紫红质吸收后可激发电离，产生单线态氧、过氧化氢及羟自由基等，通过一型光敏作用的电子转移，或是二型光敏作用的单线态氧和其他细胞内分子干预作用产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)激发氧化应激反应，造成视网膜损伤[23]。实验研究发现：Rpe65+/-的小鼠RHO代谢慢，光诱导的光感受器细胞损伤减少。对比之下，在RPE65基因高表达的小鼠视网膜中，视紫红质再生加快，并出现大量的感光细胞凋亡，表现出对光诱导视网膜凋亡的高易感性[24]。

2.2.2 补体途径 补体途径，特别是补体旁路途径，参与炎症反应和机体组织损伤过程。遗传学易感因子，如补体抑制因子——补体因子H(complement factor H, CFH)和补体促进因子——补体因子B(complement factor B, CFB)，已被证明参与补体旁路途径，并与光损伤导致AMD发生有关。CFH(Y402H)多态性是AMD的主要危险因素，CFH变异影响疾病发生。当CFH被抑制，持续光照下，补体替代途径直接激活，炎症反应发生，视网膜损伤[25-26]。持续光照后，CFB+/+小鼠视网膜损伤，视杆细胞发生退行性改变，而CFB-/-小鼠视网膜未见损伤，感光细胞核未见丢失，ERG正常。原因是：CFB+/+小鼠CFB靶向结合补体C3b，级联扩大反应发生，C3b增多，补体途径大量激活，形成膜攻击复合物，视网膜损伤。当CFB表达被抑制，补体替代途径不激活，不发生视网膜损伤，视网膜正常[27]。

2.2.3 过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α 过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1 (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1, PGC-1)因子在小鼠视网膜光感受器细胞中高表达，它是线粒体生物起源和氧化代谢的关键调节者，为光感受器的光感知、修复、更新提供能量。PGC-1α表达影响视网膜光损伤发生过程中的细胞自我修复功能[10]。视网膜光损伤后，通过清除损伤细胞碎片，修复DNA，提高视锥和视杆细胞的表达来恢复光传导；PGC-1α敲除的小鼠因PGC-1α表达被抑制，线粒体生物合成减少、功能损伤，脂肪酸从头合成途径被抑制，感光细胞因缺乏能量供应，自身修复、更新过程调节异常，自我修复无法进行，从而对强烈的光损伤反应明显，发生广泛凋亡[8,28-29]。

2.2.4 Semaphorin-4A蛋白 Semaphorin-4A蛋白(SEMA4A)在RPE和视网膜神经节细胞中表达，野生型位于细胞膜，而突变型位于内质网(endoplasmic reticulum, ER)。SEMA4A突变参与视网膜变性，现已在RP患者中发现几种SEMA4A基因突变同时存在。光辐射时，SEMA4A突变抑制RPE吞噬光毒性产物的作用，使光感受器细胞和RPE自身发生氧化应激损伤，或增加视网膜对过氧化氢氧化产物损伤和ER应激的易感性，从而更易发生视网膜光损伤[30]。

3 光污染致视网膜损伤的发生机制

3.1 氧化应激机制 氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，是导致衰老和疾病的一个重要因素。正常情况下，机体内自由基的产生与清除处于动态平衡。若外界因素打破平衡，中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物，将损伤机体。光损伤条件刺激下，视网膜内氧化应激水平升高，抗氧化能力下降，氧自由基产生增多而清除减少，ROS增加，视网膜功能发生紊乱，可诱导AMD发生[31]。

脂质过氧化，激发氧化应激反应。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)是氧化应激反应中的自由基清除剂，丙二醛(malondialdehyde, MDA)是脂质过氧化产物。视网膜光损伤引起SOD减少，MDA含量增加。MDA损伤核酸、脂质等物质的正常结构及功能，从而影响视网膜细胞的正常功能。感光细胞-色素上皮复合体的盘膜、线粒体和ER膜的多价不饱和脂肪酸发生过氧化反应，感光细胞外段解体、内节线粒体肿胀变性，呼吸链生理功能也随之降低[32-34]。

叶黄素、玉米黄质、脂褐素和黑色素4种色素存在于视网膜。叶黄素、玉米黄质既可以保护视网膜，也可能参与蓝光诱导的视网膜损伤过程。2种色素被氧化产生自由基，羟自由基可激发进一步的脂质过氧化[35-36]。脂褐素位于溶酶体内，视黄醛代谢产物N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(N-retinylidene-N-retinylethanolamine, A2E)及其氧化产物是脂褐素的主要成分，并以脂褐素的形式堆积于RPE中。在光辐射下，脂褐素产生额外的脂质氧化产物，氧化应激反应发生，溶酶体失活、完整性消失，细胞凋亡。在亚致死光的作用下，脂褐素介导细胞损伤，细胞的运动性降低；在致死光的作用下，脂褐素介导细胞死亡，其光毒性对RPE细胞造成慢性损伤，进一步启动AMD发生[37]。另外，一些胺类激素也可产生光毒性，如褪黑素通过辐射产生ROS等超氧化物，发生氧化应激反应，视网膜损伤[38]。

3.2 Ca2+超载作用 Li等[39]发现，若在光照前同时给予自由基清除剂二甲基硫脲和Ca2+阻滞剂氟桂利嗪，光照后RPE、感光细胞的形态较单用一种药物时更加完整。因为实验中所用的二甲基硫脲已达到饱和剂量，故Li等推测细胞内Ca2+水平的增高和自由基的形成是导致视网膜光损伤的2个不同机制。

Ca2+的主要来源之一是钙库操纵性钙通道，细胞表面受体参与通道激活，通过G蛋白或酪氨酸激酶激活磷脂酶C产生三磷酸肌醇，细胞外的Ca2+进入细胞内，Ca2+填补回ER和线粒体[40]。Marsili等[41]认为，视网膜光损伤发生后，胞膜破坏，视杆细胞膜盘内和细胞外的Ca2+进入胞质，胞质内Ca2+增加，线粒体膜破坏，线粒体中的Ca2+释放，级联反应发生，最终导致视杆细胞死亡。基质相互作用分子(stromal interaction molecule 1, STIM1)是一种重要的ER Ca2+感受器，STIM1蛋白感受细胞内的Ca2+变化。当Ca2+减少时，细胞膜上的Ca2+通道开启，Ca2+内流。当蓝光照射时，氧化应激反应使STIM1的EF-SAM结构域的半胱氨酸残基谷胱甘肽化，导致ER管腔内的Ca2+([Ca2+]ER) 对EF-hand结构域的敏感性降低，结构域解折叠，STIM1激活，Ca2+大量内流，即使钙库已经充满时，细胞内Ca2+浓度继续升高，Ca2+稳态被打破，诱导RPE细胞凋亡[42]。另外，过多的Ca2+可促使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，ROS形成，ROS引起脂质过氧化造成大量的Ca2+内流，进一步加重光损伤[43]。

3.3 ER相关通路 ER相关通路可能在光诱导的感光细胞损伤中发挥重要作用。过量的光照下，短波视蛋白对ER相关蛋白降解(ERAD)耐受，在ER中积聚，ER压力增加，ER应激通路相关分子[葡萄糖调节蛋白/免疫球蛋白结合蛋白(GRP78/BiP)，CCAAT增强子结合蛋白(CHOP)等]增加，错误或未折叠的蛋白质在ER腔中积聚，Ca2+平衡紊乱；未折叠蛋白反应激活，内质网超负荷反应，诱导视网膜细胞凋亡，影响正常视觉形成[44]。有研究发现，对24 h黑暗处理的661W细胞，进行6 h的2 500 lux光照，可观察到短波视蛋白大量积聚，并与BiP(ER应激标志)结合，提示ER应激通路激活[45]。然而，在建立RHO-adRP转基因动物——T4R RHO狗视网膜光诱导性损伤模型的过程中，Marsili等[41]未发现未折叠蛋白反应激活，提示ER相关通路可能没有参与视网膜光诱导性损伤过程。

3.4 炎症反应 辅助性T细胞——Th2细胞特征表达CCR3等趋化因子受体，当CCR3异常增多时，可受趋化因子如eotaxin、MCP的驱使而到达损伤组织，引发Th2型炎症反应。12 h光照后，CCR3在小鼠脉络膜新生血管内皮细胞中表达增高，CCR3信号通路被激活，炎症反应发生，并且抑制CCR3表达可以减少ROS和Caspase-3/7产生，以及炎症反应发生[46]。

Guo等[47]发现：SD大鼠视网膜光损伤模型中，致密的光暴露改变脉络膜血管内皮细胞，激发Cx43半通道开放有关的炎症反应，局限在脉络膜内毛细血管层中CD45阳性细胞增多，并出现在脉络膜全层。胶质细胞介导的炎症反应被激发，小胶质细胞标记物离子钙接头蛋白抗体(Iba-1)标记的外层视网膜小胶质细胞明显增多。当机体发出损伤信号时，具有免疫活性和吞噬作用的小胶质细胞迅速增多，并且失调，小胶质细胞源性的促炎因子、一氧化氮、谷氨酸以及半胱天冬酶等异常增多，感光细胞死亡[48]。炎症反应的发生也与上述补体旁路途径激活有关。持续光照下，机体补体旁路途径被激活，炎症因子和已形成的补体因子C3和备解素聚集到损伤局部，损伤局部补体旁路途径特异激活，炎症反应加剧[27]。

4 结语

随着新型光源的不断出现，视网膜光损伤的问题备受关注。虽然目前视网膜光损伤分子机制的理论研究取得了一定进展，发现氧自由基、Ca2+、补体、炎症因子等多种物质参与光损伤过程，并且有多种机制参与调控。由于研究者使用的动物模型、光源类型、光照强度、光照时间等实验条件不一致，实验结果也不相同，所以很多机制尚不清楚。这需要我们对其进行更深入的探讨研究，从而推动关于视网膜光损伤防治更深入的研究，给人们带来更佳的视觉质量。

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