范亚云 郭书萍

医用臭氧（Medical Ozone）近年被广泛应用于临床各科疾病的治疗，具有抗感染及免疫调节作用，发展前景广阔。其作用机理是通过破坏细胞包膜、氧化磷脂和脂蛋白，杀灭细菌、抑制真菌生长、损害病毒的衣壳，并扰乱繁殖周期[1，2]，通过降低TNF-α及其他炎症因子发挥免疫调节以促进组织愈合[3]。近年来，医用臭氧逐渐应用于多种皮肤疾病的治疗，发挥了明显优势，现将医用臭氧可能的作用机制及在皮肤疾病治疗中的应用综述如下。

1 病毒感染性皮肤病

1.1 带状疱疹 带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活后引起，发病率随着年龄增长和免疫力低下而增加，有明显的神经痛，可以造成患者情绪紊乱，这也是临床治疗的难题之一。动物实验研究发现[4]，臭氧可以激活腺苷酸蛋白激酶（Adenosine monophosphate protein kinase，AMPK），使N-甲基-D-天冬氨酸受体 1 （N-methyl-D-aspartic acid receptor 1，NR1）、N-甲基-D-天冬氨酸受体2B（N-methyl-D-aspartic acid receptor 2B，NR2B）、细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-regulated kinase，ERK）和蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）磷酸化水平趋于正常，从而缓解神经性疼痛。李爱香等[5]应用臭氧对患有带状疱疹性神经痛的患者行神经阻滞治疗，结果显示臭氧组疼痛VAS评分及愈合时间均显著优于对照组，可见镇痛效果较好。徐秀征等[6]发现带状疱疹后遗神经痛患者加用臭氧治疗后，神经痛发生例数减少，证明联合臭氧治疗带状疱疹后遗神经痛可以增强疗效，还可以降低其发生率。王喜连[7]经皮下注射臭氧联合普瑞巴林治疗带状疱疹神经痛，发现臭氧可以减轻神经周围组织炎症反应，降低其温度同时增加氧含量，提高治疗效果。

1.2 其他病毒性疾病 人乳头瘤病毒（Human papilloma viruses，HPV）通过皮肤或粘膜与粘膜的紧密接触在人体中相互感染而传播[8]，已证实HPV有80种以上基因型，且不同类型的HPV易感染不同的解剖部位，与临床表现有一定联系。其中，HPV16、18型易感染生殖器部位，属于高危基因型，与肿瘤发生有一定相关性[9]。在临床上此类疾病易复发，难治愈。研究表明，HPV病毒感染后人体CD4+、CD4+/CD8+呈进行性下降，CD8+减少较显著[10]，导致辅助性T细胞减少，使机体的免疫调节功能下降。张雪梅等[11]用臭氧治疗诊断为宫颈上皮内瘤变（CIN）I级及乳头瘤病毒感染者，并测定HPV值及 CD4+、CD8+，治疗 1 周后 CD4+、CD8+阳性表达增加，HPV值降低，说明臭氧可以杀灭病毒、调节免疫功能。

2 真菌性皮肤病

真菌是条件致病菌，基本结构为菌丝和孢子，孢子对外界环境的理化作用抵抗力很强，因此治疗周期比较长，容易复发。臭氧可以通过真菌壁扩散，进入其细胞质并破坏重要的细胞功能，减少孢子形成、增加菌丝体糖与营养物质的泄漏，最终导致真菌的脲酶、淀粉酶、碱性磷酸酶、脂肪酶和角蛋白酶生产能力的丧失[12]。Khatri等[13]实验证实臭氧可减少念珠菌菌落数量。臭氧可杀死须癣毛癣菌和红色毛癣菌（两者为甲真菌病和足癣的致病菌）[14]。有学者[15]在一个受控的随机Ⅲ期试验（200例）中使用臭氧化向日葵油治疗足癣患者6周，75%的患者完全稳定治愈，其余患者显著改善。同期使用2%酮康唑霜的治疗组，81%患者治愈，两组比较疗效相当，而在治疗后6个月进行随访，酮康唑组复发率为4﹪，臭氧化向日葵油组无复发。证实臭氧化向日葵油优于酮康唑等常用局部抗真菌药，其无副作用及低成本的优势可替代化学药品。

3 细菌性皮肤病及创面感染

细菌与人共存于自然界，吸附于人体表面入侵组织及细胞，繁殖并产生毒素，抵抗人体防御机能致其损伤。研究发现金黄色葡萄球菌和链球菌诱发的皮肤感染病例占细菌性皮肤病的90﹪[16]，也证实臭氧对金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、分枝杆菌均有高效的杀灭作用。刘楠等[17]研究发现皮肤细菌感染者的病原菌以革兰阳性菌为主要致病菌，占皮肤细菌感染总数的79.97﹪，其中金黄色葡萄球菌在皮肤细菌感染中占46.59﹪。臭氧水是一种具有破坏细菌生物膜的有效杀菌剂，细菌生物膜暴露在臭氧水中30s即被破坏，并可在体外有效破坏细菌生物膜[18]。臭氧水杀菌与它的强氧化活性有关，还可增加感染皮肤中成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）的含量[19]，其治疗的作用被认为与TNF-α和IL-1β水平的降低有关[20]。Torossian等[21]在败血症大鼠模型中检测到臭氧治疗前TNF-α水平升高，而在治疗后降低。Ozturk等[22]经由细菌感染的大鼠模型检测到IL-1、TNF-α水平升高，在臭氧治疗后前两者水平下降，IL-4水平增加，IL-4水平的增加可作为臭氧在炎症过程中的保护效应。余斌等[23]证实臭氧水治疗的创面表皮生长因子明显高于对照组，TNF-α明显低于对照组，因此臭氧水促进创面愈合主要靠其杀菌和增加EGF的表达。因此，臭氧不仅可以抗感染还可以进行免疫调节抑制炎症反应。根据以上研究的相关机制，臭氧可适用于疖肿、痈、丹毒等皮肤感染性疾病，其疗效尚有待进一步研究。

4 皮炎湿疹类皮肤病

4.1 特应性皮炎 特应性皮炎（Atoic dermatitis，AD）是一种慢性、瘙痒性、复发性、炎症性皮肤病，该病与哮喘和过敏性鼻炎等其他过敏性疾病相伴。其病因复杂，可能与遗传性过敏及免疫调节紊乱有关。AD患者中存在Th1/Th2细胞分化失衡[24]，患者常表现出符合辅助性T细胞2（Th2）表型的临床症状。Th2细胞特别是白细胞介素4（IL-4）基因的启动子区基因表达的多态性/突变已经在特应性皮炎患者中确认。另外，Th2细胞因子的过度表达可以下调AD患者丝聚蛋白的表达。这样可以导致一种“获得性”丝聚蛋白缺陷，最终导致或加重AD。张英博等[25]研究表明，臭氧治疗AD可明显降低患者血中IL-4水平，臭氧治疗2周后，AD严重度评分（SCORAD）、瘙痒评分均显著下降。廖阳英等[24]应用臭氧治疗AD后，患者血清中IL-6明显减少，IFN-γ明显增加，总有效率为82.6﹪，疗效显著且无不良反应。

4.2 湿疹 湿疹是由多种内外因素引起的一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，临床皮疹多样，瘙痒剧烈。细菌粘附力在湿疹的发生发展中起重要作用，尤以金黄色葡萄球菌为主，其检出率远高于正常人群[26]。皮损处金黄色葡萄球菌粘附力增强[27]，金黄色葡萄球菌的定殖密度与湿疹的严重程度呈正相关。Kosheleva等[28]证实臭氧对湿疹治疗效果显著且无副作用。

5 扁平苔藓

扁平苔藓（Lichen planus，LP）是一种与免疫有关的慢性炎症性疾病，常累及皮肤、毛囊、黏膜和甲。活化T细胞和损伤角质形成细胞均能表达和分泌多种性质不同的细胞因子，如白介素（Interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、干扰素（Interferon，INF）和趋化性因子。丁政云等[29]发现扁平苔藓皮损中TNF-α的表达高于正常人，并且TNF-α的表达程度与LP基底细胞液化呈正相关，提示TNF-α可能参与了LP的发病。细胞间黏附分子 -1（Intercellular adhesion molecule，ICAM-1）介导了角质形成细胞（Keratinocytes，KC）与朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC）之间的相互接触和相互作用[30]。ICAM-l在基底细胞中呈高表达，可能与基底细胞凋亡有关[31]。动物实验研究发现，臭氧可降低TNF-α、IL-1β、ICAM-1等致炎因子进行免疫调节[32]。研究表明，口腔扁平苔藓的发病与皮损处缺氧微环境有关[33]，臭氧的强氧化活性可充分改善组织缺氧状态，释放前列环素及NO等血管舒张因子，提升抗氧化酶的含量[34]，减轻炎性反应。

有学者[35]观察120例口腔扁平苔藓的患者分别用激光、臭氧、类固醇治疗后的疗效，发现臭氧组与类固醇组疗效均优于激光组。扁平苔藓是一种慢性皮肤病，类固醇长期作用于口腔，会引起真菌感染，口腔黏膜萎缩，研究中臭氧治疗口腔扁平苔藓未发现显著不良反应，臭氧可替代类固醇作为口腔扁平苔藓的辅助治疗。

6 硬皮病

硬皮病累及皮肤及内脏，其发病与免疫、胶原合成异常、血管功能障碍相关，治疗困难。皮肤变化包括皮肤和皮下组织的红斑水肿以及萎缩。最终皮肤变得麻木、手指呈爪状、运动受限。口服药物起效慢，副作用大，常使用按摩、推拿、蜡疗等物理疗法。研究发现，臭氧水洗浴可增加硬皮病患者末梢血液循环及皮肤温度，在一定程度上改善硬皮病患者指间关节活动度，疗效良好，且安全性、 耐受性较好[36]。故臭氧可联合上述物理疗法应用于肢端硬皮病的治疗。

医用臭氧无不良反应，耐受性良好，临床应用安全，制取方便。在皮肤疾病治疗中，外用药物治疗占很大比重，臭氧用于患病体表面积较大的皮肤疾病中相比于同类作用的外用药物大大降低了治疗成本。臭氧水治疗在发挥疗效的同时既可以清洁皮肤、增加皮肤水合度又可促进润肤剂及其他外用药物的吸收。臭氧的治疗次数、周期对疗效的影响有待进一步探讨，以求治疗方案更规范化。其强氧化活性用于抗感染或联合使用抗生素可减少抗生素产生的耐药性、增强疗效，很多皮肤疾病与免疫因素相关，且治疗周期长，药物副作用大，医用臭氧可发挥免疫调节功能，联合或辅助此类药物治疗皮肤免疫性疾病，缓解此类药物对肝肾功能的损害。因此，医用臭氧在皮肤疾病治疗中应用前景较为广阔，值得推广使用。

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