张成岗，巩文静，李志慧，高大文，高 艳

(军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所,全军军事认知与心理卫生研究中心,北京100850)

0 引言

研究生培养是学科发展和人才传承的重要过程,医学领域也不例外。当前我国慢病防控形势日趋严峻,迫切需要培养一大批优秀的医学领域研究生,为实现我国在慢病防控与健康管理方面的突破贡献力量。在国内医学院校中,研究生(含硕士和博士)通常先完成为期半年(有的学校是一年)的基础课程教学,然后去实验室或临床科室报到轮转培训,在接下来的两年或两年半时间里(不包括由于课题完成需要而延期的情况),将会在导师的指导下从事具体的医学和生物学相关科研工作,直到完成毕业要求。为了显著提高医学领域研究生培养效率,减少研究生在选择课题方向时走弯路,本文将系统分析当代医学研究思路、尤其是慢病防控方面中存在的问题和瓶颈,并结合根据我们实验室的研究成果和经验反思,为研究生选择医学研究方向提供参考。

1 认清责任使命

广大优秀的研究生是我国科技领域的主力军,承载着继承已有科研成果、并将其发扬光大的重要使命。可以说,研究生强大,则我国的科研力量强大。随着时间的推移,现在的教授、研究员和主任医师等高级职称人员都会陆续退休,而广大年轻学子将会不断成长,并必将成为推动我国科技事业发展的主力军,这一点既毋庸置疑,同时也责无旁贷。在退休之前,教授、研究员和主任医师必须培养出新一代的学术接班人。这是责任,也是使命。在《礼记·大学》中关于“八目”的描述即“格物、致知、诚意、正心、修身、齐家、治国、平天下”,讲的与科研及其应用的过程是非常类似的,虽然历经将近2500年的历史演变,然而这“八目”却完全可以用来表征研究生的现实责任和历史使命。当这些内容能够成为每一个研究生自我努力发展的历史自觉性并铭记于心且践之于行的时候,那么,我国对于研究生培养和教育的春天就会再次来临。

2 认清医学现状

我国目前的医学现状,主要是以西医为主、中医为辅的医学研究和医疗体系。应该说,广大医护人员和相关医疗机构管理人员以及众多医学科技工作者为破解我国的慢病防控难题,贡献了无数心血甚至是毕生精力,同时也催生了众多名医大家,其中以诺奖获得者、两院院士以及中医领域的国医大师等为最高荣誉。然而,时至今日,我国仍然面临慢病高发的难题,肥胖、“三高”、心脑血管疾病、心理与精神疾病等,像“幽灵”和“恶魔”一样在中华大地上挥之不去,严重地影响着我国社会的发展,犹如黑洞一般,不断地吞噬着我国人民的健康期望和“幸福感”。为此,党和政府顺应时代潮流,旗帜鲜明地提出了“健康中国2030战略”的时代需求和呼唤,要求并期望大力加强医学科学研究,促进我国尽快从慢病困境中脱贫。然而,众所周知,我国在慢病领域的医疗现状和答案是残酷的、是不容乐观的,根据目前的医学发展趋势来看,如果不去从根本上回答和解决慢病起源问题,那么,不论是我国、还是欧美等世界强国,仍然不能真正实现消除慢病、健康长寿的医学目标。

无独有偶,随着国际学术界在人体共生微生物与慢病相关领域研究的逐渐深入［1－3］,我们也意识到这可能是慢病防控领域获得新突破的“蓝海”的新机会,因此我们实验室在长期从事慢病防控研究的基础上,进行了大量深入、体验式研究(尤其是以自身的身体当“小白鼠”,进行多方面重要测试和直接体验并分析判断),最终获得形成以下重要发现即“饥饿源于菌群、欲望源于菌群、心理源于菌群、慢病源于菌群”,并陆续提出了“新医学理论、菌心说学说、碳源论观点、云医院实践、柔性辟谷技术”以及“菌脑双心论”和“菌脑双心一体论”等系列科学理论和技术方法与临床实践［4－7］,同时让我们对于当前的慢病防控相关的医学模式和医疗实践产生了大量反思。在我们组织的临床研究和应用实践中［8－13］,该体系基本上不仅能够比较好地回答“病从口入”以及“吃五谷,得百病”等生活常识问题,而且对于长期困扰我们的慢病起源与防控问题,提供了新的思路,并逐渐形成了“医学3.0”的新发展。为了便于研究生参考相关研究把握后续医学研究方向,此处将相关研究扼要介绍,以便为研究生进行独立判断提供素材。

首先,我们的研究提示导致人体摄食的饥饿感起源于肠道菌群,而并非教科书中所认为的饥饿感起源于大脑摄食中枢以及胃肠道排空、低血糖等［6,14］。换言之,决定人体能够正常生存的摄食问题,源于共生于人体胃肠道中肠道菌群的“(繁殖)动机(motivation)”,迫使人体“被动地”摄食,否则菌群就会持续消化人体胃肠道黏膜。当人体摄食之后,肠道菌群即可“解除”对人体胃肠道黏膜的攻击和破坏,转而消化分解食物,人体和肠道菌群均从胃肠道获得各自的营养物质［4－5］。从人体和肠道菌群共生的角度来说,这一点在进化意义上对双方均有利,从而被自然界选择性进化保留下来［15］。如果由于不良的环境因素、不健康的生活方式和饮食习惯导致肠道菌群出现紊乱,就会诱发肠道菌群微生态从健康状态向慢病状态逐渐转换,久而久之就会形成慢病的“病根”即异常的肠道菌群(基因组DNA系统),这些异常菌群长期共存于人体胃肠道(黏膜),并通过“肠漏综合征(leaky gut)”等方式持续诱发人体炎症反应,导致慢病“久治不愈”,除非采用科学有效的方法将这些异常的肠道菌群微生态纠正回到健康状态［5］。在我们这些年从事“新医学理论、菌心说学说、云医院实践”研究和应用的过程中发现,通过“异常菌群微生态纠偏”技术,就能够为人体直接带来持续的体重控制［8］、“三高”改善［16］、肠胃病好转、免疫力和内分泌趋于正常等系列健康收益。通过联合更多的医院,深化和拓展这些新的研究,将为扭转我国慢病防控与健康管理的被动局面提供关键的理论依据和技术支撑。

与此相应的是,如果说上述基于“慢病源于菌群”的“新医学理论”有望成为医学的发展方向,那么,我们就有必要重新审视和反思当前医学的研究逻辑。在“慢病源于菌群”这一重要命题的前提下,反过来剖析当前关于“基因和蛋白在人体慢病中的作用”以及相应的大量动物模型［17］,可以比较容易地发现,在人体慢病发生发展过程中出现的相关基因和蛋白的异常(包括突变、表达异常、表观修饰异常)等问题,其实应该是慢病发展过程在分子(基因、蛋白质、RNA、信号通路等)水平的表现而已,即属于“慢病的过程”,而并非“慢病的起源”。当然,单基因遗传病例如地中海贫血、血友病等,的确是由于人体基因突变导致的,但是,从“新医学理论”来看,以前所认为的“多基因、复杂性疾病”可以这样理解：“慢病源于菌群、(异常的)肠道菌群(微生态系统)在每天一日三餐的过程中,将食物分解为营养物质的同时,也会产生不良的代谢产物(含脂多糖‘LPS’等),从肠道持续向人体输入之后,随着血液循环遍布体内,在人体组织器官中(随机)分布,导致人体慢病以慢性炎症的过程持续发展。当这些炎症反应(水平)超过人体的清除能力(阈值)之后,就会诱发相应组织器官的基因突变、蛋白异常,并继而逐渐表现出慢病症状,或者表现为主要脏器的病理性改变,或者表现为多脏器衰竭(即‘共病’症状出现),而且如果得不到控制,就会以‘久炎必癌’的方式发展为肿瘤”。这个观点可以比较容易地解释人体内慢病往往具有“共病”的特点,例如糖尿病所导致的视网膜病变(糖网)、神经系统病变、肝肾病变等。因此,异常菌群导致慢病是根源,人体基因突变和蛋白表达异常是过程,人体组织器官出现病理性变化是结果,由于慢病而导致人体死亡是结局。

相应地,在慢病发生发展与防控领域,以往大量关于基因(组)、蛋白(组)、代谢(组)与慢病的关系的研究,实际上主要是在研究慢病的(分子)过程和机制(机理),而不是慢病的原因,所以说,关于“人体基因与慢病的关系研究”,目前来看只能获得“相关性”认识,而达不到“因果性”认识的程度,这是由于当前医疗的科学假说“慢病源于基因”具有方向性偏差或错误而导致的。为此,医学领域不仅需要重新认识慢病起源,将“慢病源于基因”的传统认识逐渐转向并升级为“慢病源于菌群”,而且在健康管理领域,也需要形成并贯彻落实“(肠道)菌群健康,人就健康”的“肠道菌群优先原则(gut flora priority principle,GFPP)”。因为只有这样,我国对于慢病防控和健康管理才能实现根本上的突破,迎来全民健康的春天。

当然,表面上来看,“慢病源于菌群”背后的根源则是人们以往对于慢病起源方面认识的不足。一旦能够逐渐理解并接受“慢病源于菌群”新医学理论之后,就可以通过纠正不健康的生活方式和不良的饮食习惯,促进肠道菌群从异常状态改善为健康状态,那么,基于“健康源于菌群”的全民健康,就很容易实现了。现在距离“健康中国2020”只有两年左右的时间,应该说将医学领域的研究重点转向新的医学理论之后,实现这个目标还来得及,甚至可以加速实现。相反,如果仍然采用当代医学的研究模式、技术思路、临床方案的话,则必然会出现与“健康中国”目标背道而驰的情形了。

3 如何选择课题

基于上述分析和讨论,研究生选择课题方向有两条线,一条是沿袭当前的医学研究模式,包括西医和中医,去努力证明当前医学研究和应用思路的正确性,但是这条路线目前看来困难重重、难以为继,因为大量研究已经证明此路充满陷阱；另一种是比较创新、有风险的研究路线,即从事新医学研究,会在不断纠正当前医学研究和临床实践路线存在问题的过程中,致力于发展出新的、有效的慢病防控方案与健康管理技术。就我们实验室的研究生选择课题方面而言,虽然这两条路线均可自由选择,但是,我们鼓励研究生优先选择第二条路线进行研究,尤其是尽可能去证明新医学理论是有问题的、甚至是有错误的。然而,当研究生最终无法证明这一理论是错误、而是正确的时候,那么,我们就有可能推动并联合更多的医学领域同仁证明新医学理论的正确性,因为这一点毕竟是事关慢病防控事业成败的“医学路线”之关键。方向正确,事半功倍；方向偏航,事倍功半。换言之,无论研究生打算对于新医学理论进行证真还是证伪,我们都是十分欢迎的,并且将力所能及地提供人力、物力、财力等方面的鼎力支持,包括联合多家医院进行临床合作研究。

由于基于“菌心说”学说的“新医学”理论源于中医和西医,因此,我们的这些研究在方法上完全能够兼容目前的医学研究范式,只不过在研究思路上进行了新的替换,即千方百计去证明究竟是“慢病源于(环境)菌群”还是“慢病源于(人体)基因”？传统的甚至包括现代流行的精准医学研究,通过基因组学、蛋白质组学、代谢组学等大数据模式,去寻找慢病起源的方法和思路,都可以被借鉴过来用于新医学研究,只不过需要将其中对于“人体基因”的关注焦点,调整到关注“肠道菌群”的研究角度,从而力求从“(肠道)菌群致病论”去证明慢病起源的因果关系,升级对“(人体)基因致病论”的当前认识。由于当前生物技术以及微生物组学技术的快速发展,已经可以通过宏基因组学、宏代谢组学以及生物信息学等技术鉴定人体肠道菌群的组成和结构,尤其是国内外发展出来的“无菌动物(germ-free animal)”模型［18］,可以通过在其肠道中直接“接种”患者的肠道菌群而使得无菌动物“获得”慢病的表型,为研究肠道菌群与慢病因果关系提供技术保障,例如将肥胖人群的肠道菌群接种到无菌小鼠而制备肥胖小鼠模型、将抑郁症患者的肠道菌群接种到无菌小鼠而制备抑郁症小鼠模型等。然而,需要注意的是,人类的很多复杂性疾病,是难以通过动物模型重现的,理论上最好的方式是在确保安全的前提下,直接以人体为对象进行研究,可以获得最可靠的研究资料,避免走弯路。虽然用于确定病原微生物的“科赫法则”是有道理的,但是如果要将复杂的肠道菌群(微生态系统)向人体(肠道)接种来重现表型的话,必然会遇到伦理学和法律方面的瓶颈,因此并不一定可取。至于在中医方面的一些理论认识,包括藏象学说、脏腑理论、人和环境的统一(俗称“天人合一”)等,也都可以在新医学理论体系中被科学地注解［4］,从而变得可以采用现代科学技术和方法进行研究,有利于加速中医现代化的实现。

在新医学理论体系中,并没有像西医中的解剖学那样将人体分为若干系统(例如运动系统、消化系统、呼吸系统、循环系统、内分泌系统、泌尿系统、神经系统、生殖系统等)和组织器官,也没有像中医那样进行“天人合一”的模糊定义,而是将人体简单而又高效地定义为“身心脑·三位一体”的框架,即身体属于人的生理系统、菌群主导人的心理系统(这是我们对于“菌心”进行定义的来源,尤其是人类对于物质需求的信号来自于共生菌群的新认识)、大脑主导人的认知和精神系统,如果人体出现慢病,则分别对应于身体方面的慢病、心理方面的慢病、意识和精神方面的慢病。目前,医学领域所遇到的慢病,大部分是身体方面的慢病,例如常见的肥胖、“三高”、免疫内分泌疾病以及肿瘤等；而心理方面的慢病则包括自闭、焦虑、抑郁,以及精神方面的慢病包括成瘾性疾病、躁狂综合征、犯罪倾向等［4］。由于菌群与大脑频繁进行交叉对话的复杂性,在很多情况下,心理性疾病和精神疾病的表现往往交织在一起,甚至互为因果关系。由于新医学理论的目标是从慢病起源的角度去进行认识和研究,强调心理方面的慢病源于菌群、精神方面的慢病源于认知,尤其是由于菌群代谢异常导致人体内出现不良代谢物(及其集合)拖累了身体这一生理系统,从而出现了躯体慢病,表现为(慢性)炎症、慢性疼痛等,这些都是新医学体系所关注和支持的研究领域,因此我们鼓励研究生们在这些领域进行深度探索。

此前在新医学理论和菌心说学说的指导下,我们实验室已通过大量临床研究和直接面向社区和乡村开展健康干预实践工作,获得大量第一手资料［8－12,16,19］,包括使用柔性辟谷技术对于肥胖、“三高”、肠胃炎等症状的显著改善效果,以及在正常饮食的情况下,通过“肠道菌群优先原则(GFPP)”项目计划的实施,获得了良好的胃肠道症状的改善作用,后续我们将鼓励研究生在这些研究成果的基础上,通过设计大量临床试验以及大力拓展健康管理研究工作,将“菌群健康”促进“人体健康”的适应症清单显著增加,为创建类似于“元素周期表”的“慢病与菌群的因果关系数据库”提供大量高质量的数据源。为了简便和更加有效地对接新医学与传统医学(西医)的体系,我们将鼓励研究生针对不同的疾病种类、不同的组织器官、不同系统的慢病,参考当代医学的研究范式和技术路线,在“菌群异常导致慢病”的思路下,精心设计各类临床试验进行研究,例如针对心脑血管系统、心肝脾肺肾等系统、神经免疫内分泌系统等的慢病开展研究工作。通常情况下,新医学体系的研究路线图是：文献调研、人群选择、病因调研(尤其关注生活方式、饮食习惯、睡眠状态、精神压力等容易诱发菌群紊乱的因素)、设计方案、科学干预、症状评价、数据分析、撰写报告、经验介绍、社区推广、家庭应用等。

此前我们已经指出,基因突变和蛋白表达异常通常只是慢病的过程,而不是慢病的起源,因此,新药研发的这一思路注定存在先天缺陷,即很多靶向人体基因和蛋白质的药物都只能起到“治标不治本”的作用,难以真正实现从慢病到健康的逆转,导致患者只能“终生用药”(而严重影响人类的尊严),例如高血压、糖尿病等,因为这些靶向人体的新药通常难以纠正患者的异常菌群即“病根”。相反,我们实验室提倡的新医学理论则从头绕开了这个“慢病起源的陷阱”,而直接指向了“慢病发生的源头”,因此,在研究生进行基于新医学理论的临床试验设计过程中,鼓励参考新药研发路线、当前医学关注的慢病机制,去跟踪监测和评价随着GFPP方案的应用,患者的诸多临床指标(生化指标、生理指标、影像指标、菌群指标)等出现的各种变化,并结合患者的主观指标,确认GFPP技术路线的科学性、安全性和可靠性,从而佐证新医学理论和实践的正确性。

以柔性辟谷技术用于肥胖以及肥胖患者的慢病症状(例如高血糖、高血压、高血脂等)改善为例来说［19］,目前方案是要求患者每天一日三餐各使用柔性辟谷饮料(10 g)喂饱菌群止饿,然后只喝水、不摄食,正常工作生活7～14天。我们实验室通常的试验设计方案是：首先向患者以科普性的语言系统介绍新医学理论和菌心说学说,让患者知晓本研究的科学原理,从而能够更好地参与试验。随后,在进行柔性辟谷技术干预之前进行一次全面体检,柔性辟谷结束后即可进行一次全面体检,恢复饮食后1周或1个月进行一次全面体检。将同一个个体的3～4次体检指标进行纵向对比,可非常清楚地看到患者的临床指标的改善情况。在有足够财力支撑的情况下,我们鼓励将尽可能多的临床指标纳入研究生的课题设计之中,从而便于形成高质量的科研报告,提高研究生培养的质量。

4 思路决定出路

综上所述,当又一批新的研究生结束了医学理论课程学习、来到实验室报到的时候,作为导师,同样充满激动和憧憬,同时也心存忐忑,担心是否能够带领研究生获得原创性医学科研成果。医学研究从来都是一个伟大的事业,是事关人类健康的大事情,一招不慎,满盘皆输,来不得半点虚假。在2012年之前,笔者的研究方向是传统的“基因致病论”,而从2013年之后,笔者通过亲身测试、研究体验以及反复思考、斟酌和不断纠错,最终义无反顾地确定将我们实验室的研究方向调整到“菌群致病论”［4］,这是一场异常痛苦的转变,虽然并非是和当代医学的决裂,而是我自己内心中对于当代医学的升级,意味着我们实验室需要进入一个新的领域、微生物与人类健康关系的新领域！当通过大量研究意识到“饥饿源于菌群”以及相应可以合理解释“吃五谷得百病、病从口入”等生活常识问题之后,就逐渐深刻地意识到,一场事关人类健康的医学革命即将开始,而这个问题的关键就在于我们实验室提出的驱动人类摄食的原因是“菌群的饥饿”［20］！虽然表面看起来,“不摄食就会饿死”,然而,在新医学理论的体系中,我们已经科学地证明“喂饱菌群即可不饥饿”,而且不妨可以大胆地推测“喂饱菌群之后,即便是不摄食,只要人体内部有一定量的脂肪储备,人也不会饿死”！由此可见,肠道菌群的饥饿实际上是人体“隐性饥饿”的根源和关键之所在。

的确,令人难以相信的是,创新,尤其是颠覆性创新的程度之大、影响之广,远远地超过我们此前的设想。在我们通过大量艰苦的研究揭开摄食原因的生物学原理之前,没有人会想到和意识到,恰好是“摄食”这个每天进行三次的动作,反而成为了导致人类“慢病高发”的诱因,其根源出乎意料地竟然是因为肠道菌群的紊乱！在人类发展的历史上,以往由于科技不发达,人们还无法获取足够食品的时候,糖尿病等“富贵病”并没有大面积出现；然而,当科技发达、粮食高产、人体摄食过多所导致的肥胖、高血压、高血脂等慢病持续高发的时候,充分说明了我国古代先民所说的“病从口入、吃五谷得百病”是有道理的,而我们的研究指出“饥饿源于菌群、菌群繁殖的动力驱动人类被动地摄食”,不仅从科学角度指出慢病的起源需要重新认识,同时也在使我们逐渐从哲学角度理解人类存在的意义和价值,即“吃饭是为了活着,但是活着并不是为了吃饭”。为此,鼓励年轻的研究生多加思考人生活着的目的、意义和价值究竟是什么呢？这是一个事关人生意义和努力方向的哲学命题,只能通过自己的思考去进行了,须知,人类智慧的前方,是领悟、感悟、顿悟的喜悦在等待,其他人不可替代,只有通过自己努力去感知、去感受！在这个事关医学广度和哲学深度的人生意义的探索过程中,相信年轻的研究生学子将会深刻地体会到“格物、致知、诚意、正心、修身、齐家、治国、平天下”的意义和价值,以及了解慢病真相并能够真正把握医学科学、惠及老百姓身心健康之后的内心的喜悦。

5 实现人生价值

总而言之,攻读研究生是漫漫人生路上的重要一步,在从事医学领域的科研工作中,把握好科研方向是成败的关键。医学领域的研究生在选择科研课题、思路和方向的时候,一定要带有批判性的思维和意识,既要参考已有文献报道,同时又必须批判性地分析这些文献的逻辑是否正确、是否能够解决慢病防控难题,尤其是所选择的研究(思路)是否距离慢病的真相越来越近还是越来越远,须知只有正确的方向才能够获得事半功倍的科研成效,避免出现南辕北辙的尴尬局面。毕竟实践是检验真理的唯一标准,作为实践性非常强的一门学科,在医学科研过程中,如果投入了大量人力、物力、财力,却还仍然没有找到解决慢病防控难题的办法的话,必然说明方向和思路出了差错。相反,在新医学理论和菌心学说的指导下,深入、系统地开展医学领域的科研工作,就会自然而然地成为众多医学领域研究生进行文献调研、开题报告的新选择,从而有利于通过实实在在的科学研究促进众多患者恢复身心健康,同时实现自我的人生价值,为早日实现“健康中国2030”战略目标贡献力量。