汪俏彤薛 熠叶 平

自1978年第一例试管婴儿的成功诞生以来，体外受精-胚胎移植（IVF）技术日益成熟，为不孕症患者带来了希望。但有报道[1]称，胚胎移植成功率仅20～30%。有学者[2]认为，除胚胎质量外，子宫内膜容受性也是影响IVF成功率的一个重要因素。子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎的能力[3]。大量实验研究发现，中医药能改善子宫内膜形态、调节子宫内膜妊娠相关细胞因子。笔者就近五年中医药调节子宫内膜容受性的实验研究，综述如下。

1 形态学

1.1 子宫内膜厚度 子宫内膜厚度随着月经周期变化，适宜的子宫内膜厚度利于胚胎着床，是反应子宫内膜容受性的简单标志[4]。谢知慧等[5]对复发性流产患者于黄体期服用温肾暖宫方（由熟地黄、酒萸肉、炒山药、茯苓、盐巴戟天、炒白芍、当归、陈皮、鹿角霜、炙黄芪、党参、炒白术、干姜、甘草组成）或黄体酮胶囊100mg，每天2次，采用平行对照法于月经周期第19～23天观察各组子宫内膜厚度、子宫螺旋动脉指数。结果表明，温肾暖宫方较西药能较好降低子宫螺旋动脉指数，增加子宫内膜厚度。提示其可能通过提高子宫内膜血流灌注，增加子宫内膜厚度，从而改善子宫内膜容受性。

1.2 胞饮突 胞饮突是在黄体期子宫内膜分泌细胞微绒毛暂时融合而成的突出物[6]。研究[7]表明，胞饮突发展成熟为光滑蘑菇样凸起时的时间与“种植窗口期”吻合，虽有观点并不认同，但有学者[8]认为，完全发育的胞饮突是子宫内膜容受性建立的重要指标。朱秀君等[9]通过电镜观察发现，益真二号胶囊（由熟地黄、女贞子、旱墨草、川续断、菟丝子、仙灵脾组成）高剂量及中剂量组较模型组，在羟基脲及米非司酮所致的肾虚胚胎着床障碍小鼠子宫内膜细胞表面有更丰富的胞饮突表达，形态明显超前，利于胚胎黏附，有助于提高子宫内膜容受性。Yu等[10]实验研究发现，助孕方（由淫羊藿、巴戟天、杜仲、菟丝子组成）可改善PMSG+HCG方案超排卵小鼠子宫内膜胞饮突表达超前的现象，并且可以改善米非司酮对胞饮突的抑制作用。推测助孕方可能是通过平衡了小鼠体内孕激素和雌激素的水平，从而调节胞饮突的时空表达，使子宫内膜发育与胚胎着床同步。

2 分子生物学

2.1 整合素（integrin） 整合素是一类由α、β亚基构成的异二聚体糖蛋白，具有调节胚胎滋养层细胞和子宫之间的细胞-细胞、细胞-细胞外基质的相互作用，影响胚胎植入过程[11]。李海霞等[12]研究发现，中药益气血补肝肾方（由炙甘草、党参、当归、川芎、白芍、白术、茯苓、菟丝子、熟地黄、杜仲、鹿角胶、山萸肉、川椒组成）对米非司酮所致的胚胎着床障碍小鼠，可上调其子宫内膜中整合素β3的表达，使内膜与胚胎趋于同步化。李新玲等[13]实验发现，调经助孕胶囊组（由山萸肉、菟丝子、补骨脂、仙茅、仙灵脾、当归、鹿角霜、赤芍等组成）小鼠子宫内膜整合素β3的表达（P＜0.05）及胚胎着床数显著高于对照组（六味地黄胶囊组），说明调经助孕胶囊较六味地黄胶囊能更好地提高小鼠子宫内膜整合素β3的表达，从而调节子宫内膜容受性，利于胚胎着床。

2.2 降钙素（calcitonin，CT） 降钙素是含有32个氨基酸残基的肽类激素，特异性表达于“种植窗”期子宫内膜[14]。降钙素通过旁分泌作用方式，降低子宫腔钙离子的水平，使上皮细胞间的紧密连接松解，促进上皮细胞和滋养层细胞的紧密接触，并维持子宫的静息状态，利于胚泡粘接触[15]。连方等[16]对肾阴虚型输卵管性不孕症妇女在行IVF前一周期于月经的第3天起服用二至天癸颗粒（由墨旱莲、女贞子、菟丝子、枸杞子、熟地黄、白芍、当归、川芎组成）或六味地黄丸胶囊21天后常规行促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）+纯促卵泡素（r-FSH）+5-羟甲基胞密啶（HMC）+人体绒毛膜促性腺激素（HCG）超排卵长方案，采用平行对照实验于排卵后第7d刮取子宫前壁少许内膜组织，通过RT-PCR检测内膜CT mRNA时序表达，发现二至天癸组较六味地黄组，子宫内膜CT mRNA表达较高（P＜0.05），提示二至天癸胶囊可增强子宫内膜CT mRNA表达，进而提高临床妊娠率。刘丽等[17]通过对米非司酮所致的胚胎着床障碍小鼠的实验发现，保胎液（由川断、桑寄生、菟丝子、阿胶、杜仲、白芍组成）高、中组与模型组相比，子宫内膜降钙素水平明显提高（P＜0.05）；与西药组相比无统计学意义（P＞0.05），说明高、中剂量保胎液与地屈孕酮在提高子宫内膜降钙素的表达上效果一致。

2.3 白血病抑制因子（leukocyte inhibition factor，LIF） LIF是IL-6家族的一员，近几年被作为小鼠子宫内膜对胚胎是否有接受性的重要标志[18]。石玥等[19]通过实验发现，二补助育改良方（由骨碎补、巴戟天、桑寄生、续断、川牛膝、鸡血藤、郁金组成）对于GnRHa+HMG+HCG方案超排卵小鼠，小鼠子宫内膜LIF的表达明显提高（P＜0.05），从而提高子宫内膜容受性，改善着床障碍。陈倩等[20]实验观察发现，在SD大鼠含有子宫自然杀伤细胞培养上清的内膜细胞中，含紫丹饮（由紫河车、丹参、熟地等药组成）血清各组较空白对照组，LIF表达增高（P＜0.05），提示紫丹饮能在子宫免疫微环境的基础上进一步提高LIF表达，以此调节子宫内膜容受性。

2.4 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF） IGF在局部通过旁分泌和自分泌的方式，调节子宫内膜。IGF-1通过介导雌激素，促进子宫内膜增生，也有学者[21]认为IGF-2与间质细胞蜕膜化、子宫内膜容受性有关。朱书秀等[22]通过对PMSG+HCG超排卵的小鼠的实验发现，经电针刺激“关元”、“三阴交”、“中极”后，电针组、电针+BMS-236924、电针+LY-294002组和电针+PD-98059组较COH组，妊娠率、平均着床位点数明显升高（P＜0.05），IGF-1r、p-IGF-1r、p-Akt、p-ERK1/2 蛋白表达增加（P＜0.05），而电针+BMS-236924组较自然周期组，p-IGF-1R、p-Akt、p-ERK1/2 蛋白表达显著减少（P＜0.01），表明电针能显著提高超排卵小鼠子宫内膜表面IGF-1R的表达，并且提示其可能是通过PI3K通路和MAPK通路提高Akt和ERK1/2的磷酸化水平，激活IGF-1R，促进IGF-1的表达，以此来调节子宫内膜容受性，提高妊娠率。

3 基因学

3.1 HOXA-10 HOXA-10在结合了雌、孕激素的子宫内膜受体激活下开始转录，参与数百个基因的调控，加快子宫内膜分化，促进蜕膜化，改善子宫内膜容受性[23]。王磊[24]等通过实验发现，安坤种子丸（由菟丝子、枸杞子、淫羊藿、香附、白芍等组成）组较模型组，米非司酮所致的胚胎着床障碍小鼠子宫内膜HOXA-10 基因表达明显提高（P＜0.01），HOXA-10蛋白有较强表达（P＜0.05），胚胎着床率及平均着床胚泡数均增加（P＜0.05），提示安坤种子丸提高着床率的作用机制可能是通过提高HOXA-10基因及蛋白在子宫内膜上的表达，改善子宫内膜容受性而实现的。高琦等[25-26]通过对两种方式促排卵小鼠的研究发现，PMSG+HCG短方案促排卵组小鼠较GNRH-a+PMSG+HCG长方案HOXA-10蛋白的表达下降更明显（P＜0.01），予滋肾育胎丸（由人参、菟丝子、熟地、枸杞、巴戟天、阿胶、艾叶等组成）治疗的各组小鼠HOXA-10、β3表达明显上升（P＜0.01），EMX2的表达明显下降（P＜0.01），提示短方案较长方案对子宫内膜容受性的负面影响更大，推测滋肾育胎丸可能使通过上调HOXA-10表达，抑制其下游基因EMX2表达，并通过HOXA-10途径影响子宫内膜整合素β3表达而改善子宫内膜容受性。

4 总结

临床上西医多采用子宫内膜搔刮、口服雌孕激素、阿司匹林、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白提高子宫内膜容受性[27-28]。但胚胎移植成功率仍然较低[1]、存在临床不良反应[29]等问题。近年来越来越多的IVF患者在控制性超促排卵后胚胎移植前通过中医药调理子宫内膜，取得一定的疗效。

通过上述实验研究推断中医药改善子宫内膜容受性，可能与调节子宫内膜厚度增加血供，调节胞饮突的时空表达，增加整合素、白细胞抑制因子、胰岛素样生长因子、降钙素在子宫内膜的表达，推动胚胎与子宫内膜同步化有关。

但目前中医药在调节子宫内膜容受性的实验研究仍存在不足。（1）从实验方法来看，多以动物实验为主，缺少大量本、多中心的随机对照研究。（2）从研究角度看，局限于形态学、分子生物学和基因学，应拓宽角度。现代生殖免疫学认为，胚胎移植是一种同种半异体移植。母胎界面免疫平衡的破坏，会导致胚胎移植的失败和流产。近年研究[30]发现，粒细胞集落刺激因子可通过T细胞免疫调节改善子宫内膜容受性，提示中医药可从免疫学角度研究其对子宫内膜容受性的作用。（3）从动物实验模型来看，可摸索促排卵与胚胎着床障碍相结合的实验模型，以期与临床情况更为符合；可探求中药方剂在不同方案所致的促排卵模型中的疗效差异。（4）从方剂的药物组成来看，基本以补肾助阳、健脾益气、滋阴养血中药为主，这与中医所认为的妊娠的成功与脾肾两脏脏气充盈、阴阳调和、气血充沛密切相关相符。但上述实验方剂中药复杂多样，可对相关方剂进行整合研究、安全性评价等，以寻找出更为规范的剂型与剂量。