杜冠华 李军 高伟超

[摘要] 目的 观察育胞养膜颗粒联合芬吗通对肾阳虚薄型子宫内膜的影响。 方法 选取2015年6月～2017年6月在我院中医科就诊的肾阳虚薄型子宫内膜不孕患者62例，随机分为研究组与对照组，各31例，研究组芬吗通阴道上药同时口服育胞养膜颗粒，对照组芬吗通阴道上药同时口服阿司匹林。治疗3个月，比较两组子宫内膜厚度、卵泡发育情况、妊娠率和不良反应发生率。 结果 与各自治疗前比较，治疗后两组子宫内膜厚度均增加，差异有统计学意义（P<0.05），两组成熟卵泡平均直径均增加，研究组治疗前后差异显著（P<0.05），对照组治疗前后无显著差异（P>0.05）；治疗后组间比较，研究组子宫内膜厚度、成熟卵泡平均直径均大于对照组（P<0.05），研究组宫内妊娠率高于对照组（P<0.05）。两组均未发生明显不良反应。 结论 育胞养膜颗粒联合芬吗通可有效改善子宫内膜厚度和卵泡发育情况，提高妊娠率，疗效优于芬吗通联合阿司匹林。

[关键词] 薄型子宫内膜；肾阳虚；不孕不育；育胞养膜颗粒；芬吗通

[中图分类号] R711.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）28-0129-03

[Abstract] Objective To observe the effect of Yubao Yangmo particles combined with Femoston on thin endometrium with kidney deficiency of yang. Methods From June 2015 to June 2017， 62 patients with infertility of the type of thin endometrium with kidney deficiency of yang were diagnosed in the department of TCM in our hospital. They were randomly divided into the study group and the control group， with 31 cases in each group. The study group was given vaginal administration of femoston and oral administration of Yubao Yangmo particles at the same time. The control group was given vaginal administration of Femoston and oral administration of aspirin. After 3 months of treatment， the endometrial thickness， follicular development， pregnancy rate and incidence rate of adverse reactions were compared between the two groups. Results The endometrial thickness of the two groups was increased after treatment compared with that before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The average diameter of mature follicles was increased in both groups， and the difference in the study group was significant（P<0.05）. There was no significant difference in the control group（P>0.05）； after treatment between the two groups， the endometrial thickness and the average diameter of mature follicles in the study group were larger than those in the control group（P<0.05）. The intrauterine pregnancy rate in the study group was higher than that in the control group（P<0.05）. No significant adverse reactions were detected in both groups. Conclusion Yubao Yangmo particles combined with femoston can effectively improve endometrial thickness and follicular development， and improve pregnancy rate. The efficacy is better than femoston combined with aspirin.

[Key words] Thin endometrium； Kidney deficiency of Yang； Infertility； Yubao Yangmo particles； Femoston

薄型子宮内膜是指子宫内膜低于能够获得妊娠的阈厚度。薄型子宫内膜容受性差，是导致不孕、流产和胚胎种植失败的常见原因。西医治疗本病主要通过补充雌孕激素，改善内膜血供，促进内膜腺体及血管增生等来增加子宫内膜厚度以提高妊娠成功率，但疗效并不很理想。祖国医学治疗不孕不育有一定优势，本研究选取肾阳虚薄型子宫内膜不孕患者31例，观察中药育胞养膜颗粒联合芬吗通对肾阳虚薄型子宫内膜厚度、卵泡发育和妊娠率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月～2017年6月在锦州市妇婴中医科就诊的薄型子宫内膜不孕患者62例，按随机数字表将其分为研究组与对照组，各31例。研究组年龄25～35岁，平均（29.5±3.5）岁，不孕年限2～5年，平均（2.4±1.2）年；对照组年龄25～34岁，平均（29.0±3.5）岁，不孕年限2～4岁，平均（2.2±1.2）年。患者年龄及不孕年限组间无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 本研究采用阴道超声监测排卵日子宫内膜厚度<7 mm为诊断标准[1，5，6]。

1.2.2 中医症候诊断标准 参照《中医妇科常见病诊疗指南》[2]不孕症肾阳虚诊断标准。主症：婚久不孕，月经量少，色淡暗质清稀；次症：腰膝酸软，夜尿频多，性欲减退，小腹冷，头晕耳鸣，面色或眼眶晦暗，带下清稀量多；舌质淡暗，苔薄白，脉沉细弱。具备主、次症各2项即可诊断。

1.2.3 纳入标准 ①符合薄型子宫内膜西医诊断标准；②中医辨证为肾阳虚型；③性激素水平基本正常；④子宫形态基本正常，盆腔无占位性病变；⑤男方精液检查无异常。

1.2.4 排除标准 ①生殖系统畸形；②宫腔粘连或输卵管不通；③子宫内膜异位症；④雌孕激素使用禁忌证；⑤不能按规定服药或资料不全影响疗效判断者。

1.3 治疗方法

两组均于月经第5天给予芬吗通雌二醇片（2/10 mg，荷兰雅培公司，国药准字：H20150345）2 mg，日1次睡前阴道上药，月经第11天增加至2 mg，日2次阴道上药，于排卵日改用雌孕激素合剂1片，日2次阴道上药，月经第28天停药。对照组同时予拜阿司匹林（德国拜尔公司，国药准字：J20171021）100 mg，日1次口服。研究组予育胞养膜颗粒（中药配方颗粒由北京康仁堂药业有限公司提供）日1剂，早晚2次冲服。育胞养膜颗粒组成：人参10 g、白术15 g、茯苓15 g，炙甘草5 g、川芎5 g、当归20 g、白芍10 g、熟地20 g、菟丝子15 g、鹿角霜15 g、川椒10 g、杜仲15 g、益母草15 g、鸡血藤20 g、紫河车5 g。两组均治疗3个周期，治疗期间妊娠则停药。

1.4 观察指标

1.4.1 子宫内膜厚度、类型、卵泡发育情况 月经第10日开始阴道超声监测，根据卵泡及内膜情况每日或隔日检查，直至排卵。记录治疗前后排卵日子宫内膜厚度、类型及卵泡平均直径。①内膜厚度测量法：沿中间矢状面显示子宫剖面，测量垂直于中线反射波的子宫前、后肌层与内膜交界面的最大距离，即两层内膜厚度。②内膜分型[3]：A型，呈三线型，外层和中央为强回声线，外层与宫腔中线间为低回声区或暗区；B型，均一的中等强度回声，宫腔强回声中线断续不清；C型，均质强回声，无宫腔中线回声。③卵泡发育情况：以卵泡消失前最大卵泡平均直径为成熟卵泡平均直径。

1.4.2 妊娠率 排卵后2周外周血查β-HCG值，若β-HCG>5 IU/L为阳性；5周查超声，宫内见胎囊者提示宫内妊娠；若仅β-HCG升高而未见妊娠囊者为生化妊娠。

1.5 统计学处理

应用SPSS19.0软件进行统计学分析。计量资料用（x±s）表示，采用t检验。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后子宫内膜厚度和成熟卵泡平均直径比较

治疗前两组子宫内膜厚度和成熟卵泡平均直径比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组子宫内膜厚度均增加，与各自治疗前比较差异显著（P<0.05），治疗后两组成熟卵泡平均直径均增加，与各自治疗前比较，治疗组差异显著（P<0.05），对照组差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后组间比较，研究组子宫内膜厚度和成熟卵泡平均直径均高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 治疗后两组子宫内膜类型和妊娠率比较

2.2.1 两组子宫内膜类型比较 两组均无C型内膜，研究组A型19例、B型12例，对照组A型15例，B型16例，组间比较差异显著（P<0.05）。见表2。

2.2.2 两组妊娠率比较 研究组妊娠11例，宫内妊娠10例，生化妊娠1例；对照组妊娠6例，宫内妊娠3例，生化妊娠3例，研究组妊娠率高于对照组，宫内妊娠率高于对照组，生化妊娠率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 不良反應发生率

两组均未发生明显不良反应。

3 讨论

研究表明[4]，胚胎着床适宜的子宫内膜厚度为8～14 mm，如果内膜厚度<6 mm，患者妊娠可能性极小。不同的研究分别将排卵日或HCG日内膜7 mm或8 mm[1，5，6，7]作为薄型子宫内膜的阈值，本研究采用排卵日子宫内膜<7 mm作为标准。薄型子宫内膜病因尚未明确，可能与性激素水平及受体功能低下，宫腔感染，内膜干细胞损伤、粘连、血供不良等有关[8]。某些药物，如克罗米芬、长期口服避孕药也是造成薄型子宫内膜的常见原因[9]。对本病的治疗目前主要是激素补充和改善内膜血流灌注。芬吗通的17β雌二醇与人体雌激素结构相同，经阴道给药可直接与雌激素受体结合，无“肝首过效应”，疗效好，副作用小，优于其他激素类制剂[10，11]。阿司匹林可抑制前列腺素及血栓素A2的合成，防止微血栓形成，改善局部微循环，使激素能更好地与内膜受体结合，促进子宫内膜生长，这两种药物联合使用是目前常用的治疗方法。

薄型子宫内膜患者临床表现以肾阳虚兼血瘀证居多，如：月经量少色淡暗，腰酸乏力，畏寒肢冷，面色晦暗，舌质淡暗苔薄白，脉沉细或细弱。故本文采用温肾扶阳、活血化瘀的疗法。育胞养膜颗粒中以八珍汤益气养血、活血调经，以菟丝子、鹿角霜、杜仲、川椒补肝肾、填精血、调冲任，补命门之火以扶阳。此乃明代医家张景岳治疗肾阳虚弱、精血不足、温煦无权、冲任胞宫虚寒，不能摄精成孕的名方“毓麟珠”。本文在原方基础上加入紫河车补精助阳，鸡血藤、益母草养血行血、祛瘀行滞。诸药配伍，补先天肾气以生精，益后天脾气以生血，并佐以活血祛瘀、温督扶阳之品，使精血充足，气血调和，冲任得养，胎孕乃成。

段恒等[12]研究表明，补肾复方毓麟珠、养精种玉汤、温胞饮均可促进小鼠卵细胞成熟，并能改善卵细胞质量，而毓麟珠作用尤为显著；毓麟珠可显著增加小鼠排卵数，提高卵细胞正常率、受精率、卵裂率、卵裂球正常率。曾莉等[13]研究证明，紫河车能降低围绝经期大鼠的FSH、LH水平和提高雌激素水平。张太平等[14]发现，鸡血藤提取物可以抑制大鼠血小板聚集，其高剂量组（180 mg/kg）作用优于阿司匹林（20 mg/kg）组，对离体大鼠胸主动脉血管可起到舒張作用，改善局部组织缺血缺氧状态。陈晓燕等[15]研究证实，益母草可以抑制炎症因子的表达，降低氧自由基损伤，降低子宫内膜的细胞凋亡，还能够降低6-K-PGF1α的表达，升高TXB2的表达，促进其动态平衡，通过上述可能的调节机制，促进子宫内膜增生修复，减少内膜炎性反应。

本次研究结果显示，育胞养膜颗粒联合芬吗通能增加肾阳虚薄型子宫内膜的厚度，促进卵泡发育，提高妊娠率，疗效优于芬吗通联合阿司匹林。由于本次研究样本量少，观察时间有限，可能存在数据统计偏差，我们将继续积累样本量，进行长期临床观察，相信衷中参西必将为生殖医学的发展提供更广阔的前景。

[参考文献]

[1] Kasius A，Smit JG，Torrance HL，et al. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF： A systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod Update，2014， 20（4）：530-541.

[2] 中华中医药学会.中医妇科常见病诊疗指南[M].北京：中国中医药出版社，2012：83-85.

[3] Gonen Y，Casper RF. Prediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization（IVF）[J].In Vitro Fert Embryo Transf，1990，7（3）：146-152.

[4] Momeni M，Rahbar MH，Kovanci E. A meta-analysis of the relationship between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization cycles[J].Hum Reprod Sci，2011，4（3）：130-137.

[5] Mouhayar Y，Sharara FI. G-CSF and stem cell therapy for the treatment of refractory thin lining in assisted reproductive technology[J]. Assist Reprod Genet，2017，34（7）： 831-837.

[6] Lee D，Jo JD，Kim SK，et al. The efficacy of intrauterine instillation of granulocyte colony-stimulating factor in infertile women with a thin endometrium：A pilot study[J].Clin Exp Reprod Med，2016，43（4）：240-246.

[7] Rehman R，Fatima SS，Hussain M，et al.Effect of endometrial thickness on pregnancy outcome after intracytoplasmic sperm injection[J].Pak Med Assoc，2015，65（5）：448-451.

[8] Gargett CE， Ye L. Endometrial reconstruction from stem cells[J]. Fertil Steril，2012，98（1）：11-20.

[9] Kodama M，Onoue M，Otsuka H，et al. Efficacy of dienogest in thinning the endometrium before hysteroscopic surgery[J].MinimInvasive Gynecol，2013，20（6）：790-795.

[10] 李华，李蓉，刘洋，等.芬吗通改善反复胚胎移植失败患者子宫内膜血流和提高妊娠率的研究[J].生殖医学杂志，2014，23（1）：37-41.

[11] 赵诗艺，刘英，杨晓葵，等.薄型子宫内膜冻融胚胎移植周期中应用雌二醇/雌二醇地屈孕酮的疗效观察[J].实用妇产科杂志，2015，31（4）：270-273.

[12] 段恒，周滢.不同补肾复方对小鼠卵细胞质量的影响[J].时珍国医国药，2015，26（1）：76-77.

[13] 曾莉，张丽，刘裕萍，等.紫河车对围绝经期模型大鼠E2、LH、FSH干预作用研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2014，16（7）：1637-1641.

[14] 张太平，聂忠富，李亮平.鸡血藤提取物对大鼠离体主动脉舒张及抗血小板聚集的影响[J].中医学报，2016， 31（7）：1012-1014.

[15] 陈晓燕，冉华阳，张锦安.益母草浸膏对产后子宫内膜炎作用功效的实验研究[J].中国中医急症，2017，26（1）：50-52.

（收稿日期：2018-04-30）