顾寿胜

（1.江南大学药学院,江苏 无锡214122;2.润泽制药（苏州）有限公司,江苏 苏州 215126）

Hedgehog通路抑制剂HhAntag的合成

顾寿胜1,2

（1.江南大学药学院,江苏 无锡214122;2.润泽制药（苏州）有限公司,江苏 苏州 215126）

在许多人体组织中，Hedgehog (Hh)信号通路的配体依赖性激活与肿瘤发生相关联，具有抗肿瘤活性，而HhAntag是GLi1介导的转录抑制剂，是一种Hedgehog信号通路拮抗剂。本文介绍了以5-氯-2-硝基苯胺为原料通过四步反应合成Hedgehog通路抑制剂HhAntag（N-[4-氯-3-[5-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基]-3,5-二甲氧基苯甲酰胺）。

Hh信号通路抑制剂；N-[4-氯-3-[5-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基]-3,5-二甲氧基苯甲酰胺；合成

Hedgehog（Hh）信号通路主要由配体 Sonic hedgehog ( Shh)、膜受体Patched (Ptch )、信号开关蛋白Smoothened(Smo )及下游的转录因子Gli 组成。国内已有报道的Hh信号通路的抑制剂有以Smo为靶点的小分子抑制剂：环杷明 (cyclopamine )及vismodegib(GDC-0449)，在抑制Hh通路的活性方面，已证实HhAntag比cyclopamine强效约10倍。观察到对HhAntag一定范围的细胞敏感性，作用于生长抑制的IC50值范围是2μM到30μM。鉴于Hh信号在多种肿瘤适应症的治疗中存在着较大的潜力,因此开发全新结构的Hh抑制剂具有重要临床意义[1～7]。Hhantag 化 学 名 称 为 N-(4-chloro-3-(5-(dimethylamino)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-3,5-dimethoxybenzamide， 分 子 式24H23ClN4O3， 相对分子质量450.92，CAS登记号为496794-70-8。化学结构式见图1。

而在专利[10]文章中提及图3合成路线以邻苯二胺为原料与2-甲基-5-硝基苯甲酸在多聚磷酸条件下高温反应环合得到2-（2-甲基-5-硝基苯）-1H苯并咪唑化合物，再以甲苯、醋酸条件中125度反应1hr进行硝基还原反应，最后进行酰胺反应链接R3基团。

在专利文章[8][11]中提到化合物中间体3的合成路线如图2所示：以2-硝基苯胺为原料溶于乙腈中，滴入2-氯-5-硝基苯甲酰氯的乙腈溶液，反应在N2保护下控制滴加时反应温度在25度以内，滴完后升温至75度反应1hr。……