张 惠 时建明 张勤英 王佳蕾

培美曲塞联合卡铂化疗后培美曲塞维持治疗晚期肺腺癌的临床研究

张 惠 时建明 张勤英 王佳蕾

目的探讨培美曲塞联合卡铂化疗后应用培美曲塞维持治疗晚期肺腺癌的临床疗效和对患者生活质量的影响。方法对49例ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者，一线采用培美曲塞联合卡铂化疗后，应用培美曲塞单药维持化疗。结果患者至少接受2个周期维持治疗，缓解(CR)1例(2.0%)，部分缓解(PR)19例(38.8%)，稳定(SD)24例(49.0%)，进展(PD)5例(10.2%)，疾病控制率(DCR)89.8%，疾病缓解率(ORR)40.8%，PFS为7.5个月。结论晚期肺腺癌患者培美曲塞联合卡铂化疗后培美曲塞同药维持治疗能够控制病情进展，延长 PFS，改善患者生活质量，且毒副作用小，耐受性良好。

肺腺癌；培美曲塞；卡铂；维持治疗

肺癌是全球范围内最常见的致死型癌症，其中接近85%患者罹患的是非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。肺腺癌相对其他类型肺癌分化差，扩散转移早本研究采用培美曲塞联合卡铂的方案对NSCLC患者进行治疗，并在化疗结束后采用培美曲塞单药维持治疗的方案，通过临床疗效，患者无进展生存期(PFS)、生活质量改善及不良反应四个指标评价该方案的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

收集2013年11月至2015年11月复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科收治的肺癌患者49例，经病理组织学或影像检查确诊为临床肺腺癌ⅢB期或Ⅳ期患者。其中男性21例，女性28例，平均年龄(53.4±19.3)岁，其中ⅢB期25例，Ⅳ期23例，血常规、肝肾功能、心电功能检查结果正常，无化疗禁忌，患者基线资料见表1。

1.2 入选标准

①经病理组织学及影像学检查确诊为不可手术的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者；②患者接受治疗前均需经过实体瘤评价标准(RECIST)评价，有1处可测量病灶；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)功能状态评分(PS)为0～2分；④此前未行培美曲塞化疗。

1.3 排除标准

①对铂类药物或培美曲塞严重过敏患者；②血常规异常，严重凝血障碍及出血倾向患者；③严重心脑血管疾病，肝脏及肾脏功能严重异常患者；④有其他未治愈恶性肿瘤患者；⑤年龄<20岁或80岁以上患者。

1.4 治疗方法

患者均接受标准培美曲塞/卡铂方案进行化疗，即培美曲塞500 mg/m2，溶于生理盐水100 ml静滴；卡铂AUC5，加入5%葡萄糖250 ml中静滴，21 d为1个周期，进行4个周期化疗后。在最佳营养支持和缓解肿瘤症状的基础上，继续给予培美曲塞单药维持治疗，共进行4个周期，每个周期21 d，同时维持治疗前3 d给予地塞米松4 mg，2次/d,连用3 d；用药前7 d口服叶酸400 μg，1次/d，以预防贫血及过敏，直到治疗结束。

卡铂剂量根据Calvert公式：卡铂剂量(mg)=所设定的AUC(mg/ml/min)×[肌酐清除率(ml/min)+25]。

1.5 观察指标

①患者在每个化疗周期前均进行血常规、肝肾功能、心电图等相关检查，按照实体瘤的疗效标准(RECIST 1.1)进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)/总病例数×100%，客观缓解率(ORR)=(PR+CR)/总病例数×100%；②记录患者的无进展生存期(PFS)：即自从此次研究治疗开始之日连续随访直至疾病进展或者死亡的时间；③对患者生活质量进行评定：采用ECOG评分标准对患者生活质量进行评定；④治疗过程中检测患者血常规及肝肾功能，记录不良反应，按照世界卫生组织(WHO)推荐的抗肿瘤药物不良反应的标准进行分级，由Ⅰ～Ⅳ级进行划分。

1.6 统计学方法

数据应用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，计数资料采用卡方检验，等级资料比较采用Ridit 分析；采用Kaplan-Meier分析PFS，检验水准为 α=0.05。

2 结果

2.1 近期疗效

患者至少接受2个周期维持治疗，CR 1例(2.0%)，PR 19例(38.8%)，SD 24例(49.0%)，PD 5例(10.2%)，DCR 89.8%，ORR 40.8%。

表1 49例晚期肺腺癌患者基线特征

2.2 生存情况

全组患者随访时间为7～49个月，中位随访时间24个月，患者PFS为7.5个月(95%CI：6.3～8.7)，1年生存率为54.90%，随访至2016年11月，49例患者中有31例死亡，2例患者失访。

2.3 不良反应

按照WHO推荐的抗肿瘤药物不良反应的标准，将不良反应分为4个等级，其中Ⅲ～Ⅳ级不良反应为重度反应。主要为皮疹25例，粒细胞减少21例，血小板减少24例，神经毒性14例，恶心呕吐19例，疲乏10例，白细胞下降20例，见表2。

表2 培美曲塞维持治疗晚期肺腺癌患者不良反应/例

3 讨论

肺癌是危险人类生存的一大肿瘤因素，对我国民健康威胁也日益加重，我国肺癌死亡率过去30年时间里上升了46.5%，且目前发病率仍处于上升趋势，已逐渐成为1个受人关注的公共卫生问题。肺腺癌是NSCLC的一种，占肺癌发病大多数，由于其发现一般较晚，患者丧失手术时机，选择化疗成为主要的治疗手段[2]。含铂双药方案现已成为治疗晚期NSCLC的标准方案，与其搭配的有紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、多西他赛等药物，有效率在20%～40%之间，肿瘤控制率约70%～80%，PFS3～5个月，中位生存期7～12个月[3]。一般来说在患者接受标准方案化疗后会观察病情变化，判断是否好转，如疾病进一步发展则开展二线治疗，但也有主张在前期化疗方案后让患者继续接受治疗，属于对前期治疗的延伸，目的在于进一步巩固疗效，以期提高肿瘤缓解率及延长生存期。NSCLC 患者在接受标准的一线方案化疗之后，维持治疗能够带来进一步的临床获益，近年来的多项相关临床研究结果进一步肯定了维持治疗在 NSCLC 治疗中的作用和地位。目前维持疗法已成为NSCLC的研究热点，对于不同人群，不断优化维持治疗的方案和疗程，采用个体化的维持治疗方案，是 NSCLC 维持治疗未来的发展方向[4-5]。

培美曲塞是1种有效的多靶点抗叶酸生成抑制剂，可抑制胸苷酸合成酶，二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶，这些靶点均为嘌呤或嘧啶从头合成的关键酶[6]。培美曲塞是治疗非鳞性肺癌的关键药物，多项研究表明接受培美曲塞一线或二线治疗的NSCLC患者均得到了阳性结果。近年来培美曲塞已逐渐成为标准的一、二线化疗药物，随后考虑到该药副作用少、耐受性强的特点，研究者又对其作为化疗后维持治疗用药进行了研究，2009年美国FDA正式配准培美曲塞应用于NSCLC维持治疗[7-10]。

培美曲塞联合顺铂是治疗NSCLC的治疗方案，但考虑到卡铂疗效与顺铂相当，且具有毒性更低，便于服用的优点，本研究最终采用培美曲塞联合卡铂的治疗方案[11]。我们的研究结果显示，与含铂双药方案一线化疗后应用培美曲塞进行同药维持治疗后，CR 1例(2.0%)，PR 19例(38.8%)，SD 24例(49.0%)，PD 5例(10.2%)，DCR 89.8%，ORR 40.8%，PFS为7.5个月，患者生活质量得到了明显的改善，培美曲塞本身引起副作用较少，患者出现骨髓抑制、神经毒性和胃肠道反应等毒副作用较轻，患者均可较好耐受。总之，培美曲塞联合卡铂一线治疗晚期肺腺癌患者后采用培美曲塞维持治疗，可显著延长PFS，提高DCR和ORR，提高患者生活质量，且毒副反应轻微，给药方便，值得在临床治疗中进行推广。

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ClinicalStudyofPemetrexedMaintenanceFollowingCombinationofPemetrexed/carboplatinChemotherapyforAdvanceLungAdencarcinoma

ZHANGHui,SHIJianming,ZHANGQinying,etal.

SuzhouMunicipalHospital,Suzhou,215000

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of pemetrexed maintenance following combination of pemetrexed/carboplatin chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma,and its impact on quality of life.Methods49 patients with stage ⅢB ～ Ⅳ lung adenocarcinoma was treated with pemetrexed combined with carboplatin as first line treatment,and followed maintenance chemotherapy using pemetrexed d at every cycle.ResultsPatients

at least 2 cycles of maintenance chemotherapy.The result showed 1 case of remission (2.0%) (CR),partial remission (PR) in 19 cases (38.8%),stable (SD) in 24 cases(49.0%),progression (PD) in 5 cases(10.2%),disease control rate (DCR) 89.8%,disease remission rate (ORR) 40.8%,the PFS was 7.5 months.ConclusionPemetrexed with carboplatin in advanced lung adenocarcinoma patients after chemotherapy with pemetrexed maintenance therapy can maintain disease progression,prolong PFS,improve quality of life,and reduce toxicity and side effects.

Lung adenocarcinoma；Pemetrexed；Carboplatin；Maintenance therapy

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1987～1989)

215000 苏州市立医院北区(张 惠,时建明,张勤英)；200032 复旦大学附属肿瘤医院(王佳蕾)

时建明

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.022

R734.2

A

1001-5930(2017)12-1987-03

2017-03-16

2017-08-02)

(编辑：吴小红)