宋菊香+宋培+马辉

[摘要] 目的 探討血液灌流联合血液透析与血液透析滤过两种治疗方法对维持性血液透析心脏瓣膜钙化的影响。 方法 选取2014年4月～2016年5月在石家庄市第三医院就诊的慢性肾衰竭血液透析有心脏瓣膜钙化的患者60例，将入选者按随机数字表法分为A、B组，每组各30例。A组患者行血液灌流联合血液透析治疗，B组患者行血液透析滤过治疗，两组患者均治疗6个月。比较两组患者治疗前后空腹静脉血胎球蛋白-A（Fetuin-A）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、全段甲状旁腺激素（iPTH）水平，以及血钙、血磷、β2-微球蛋白（β2-MG）等生化指标的改善程度；记录两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。 结果 治疗后，两组Fetuin-A水平均较治疗前明显提高，且A组显著高于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）；此外，两组hs-CRP、iPTH、血磷及β2-MG水平均较治疗前显著降低，且A组各指标均明显低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后两组血钙水平均较治疗前明显升高，但A组治疗后显著低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）；A组临床不良反应总发生率显著低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 血液灌流联合血液透析治疗对维持性血液透析患者瓣膜钙化的预防与控制效果优于血液透析滤过。

[关键词] 心脏瓣膜钙化；血液透析滤过；血液灌流；血液透析；胎球蛋白A

[中图分类号] R542.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（c）-0082-04

Effects of hemoperfusion combined with hemodialysis on cardiac valve calcification caused by maintenance hemodialysis

SONG Juxiang SONG Pei MA Hui

Department of Nephrology， the Third Hospital of Shijiazhuang City， Hebei Province， Shijiazhuang 050000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of the two methods of hemoperfusion combined with hemodialysis and hemodiafiltration for the cardiac valve calcification caused by maintenance hemodialysis. Methods Sixty patients with cardiac valve calcification underwent hemodialysis because of chronic renal failure treated in the Third Hospital of Shijiazhuang City from April 2014 to May 2016 were selected and divided into group A and B by random number table method， with 30 cases in each group. Group A was taken hemoperfusion combined with hemodialysis therapy， group B was taken hemodiafiltration， both groups were treated for 6 months. The levels of fetuin-A， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， intact parathyroid hormone （iPTH） of fasting venous blood， and the improvement of blood calcium， serum phosphate， β2-microglobulin （β2-MG） before and after treatment between the two groups were compared， and the occurrence of adverse reactions of the two groups during treatment was recorded. Results After treatment， the levels of fetuin-A in the two groups were all higher than those before treatment， which of group A was higher than that of group B， the differences were all statistically significant （P < 0.05）； in addition， the levels of hs-CRP， iPTH， serum phosphorus and β2-MG in the two groups were all significantly lower than those before treatment， and the indexes above in group A were all significantly lower than those of group B， the differences were all statistically significant （P < 0.05）； after treatment， the levels of serum calcium in the two groups were all higher than those before treatment， while group A was significantly lower than that of group B， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of clinical adverse reactions of group A was significantly lower than that of group B， the difference was all statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The effects of hemoperfusion combined with hemodialysis for preventing and controlling cardiac valve calcification caused by maintenance hemodialysis are better than that of hemodiafiltration.endprint

[Key words] Heart valve calcification； Hemodiafiltration； Hemoperfusion； Hemodialysis； Fetuin-A

目前慢性肾脏病（CKD）已成为我国的常见病及多发病，且患病人数逐年上升。据统计，我国的CKD患者约有1.19亿，且CKD患者的血管与瓣膜钙化的发生率均很高。经CT扫描证实约有2/3维持性血液透析（MHD）患者的冠状动脉出现了不同程度的钙化，高达50%的患者出现了心脏瓣膜钙化[1]。胎球蛋白A（Fetuin-A）是广泛存在于细胞外液中的与血管钙化负相关的一种蛋白，Fetuin-A水平降低，预示着患者血管钙化的发生风险增加[2]。临床研究表明，低Fetuin-A状态与MHD患者心血管死亡率和全因死亡率相关[3-4]。MHD患者血磷、血钙水平受影响较大，高磷血症的发生率高，血磷控制难度大，且血管、心肌、心脏瓣膜钙化导致的心血管事件发生率远远高于普通人群，可见透析患者的血磷、血钙水平升高是心血管钙化的主要危险因素。此外，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、全段甲状旁腺激素（iPTH）以及β2-微球蛋白（β2-MG）均是MHD患者血管钙化的危险因素。因此，寻找一种可有效改善MHD患者钙化相关危险因素从而缓解血管钙化状态的血液净化方式，对降低MHD患者的病死率具有重要意义。本研究对血液灌流联合血液透析与血液透析滤过过滤在改善MHD心脏瓣膜钙化相关的危险因素水平进行了对比，现总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4月～2016年5月在石家庄市第三医院就诊的慢性肾衰竭血液透析有心脏瓣膜钙化的患者60例，基础疾病：慢性肾小球肾炎21例，慢性肾盂肾炎7例，多囊肾4例，高血压肾病6例，糖尿病肾病8例，痛风性肾病4例，狼疮性肾病5例，梗阻性肾病5例。将入选者按随机数字表法分为血液灌流联合血液透析组（A组）、血液透析滤过组（B组），每组各30例。A组中男19例，女11例；平均年龄（47.43±8.72）岁；平均透析时间（23.19±5.33）个月。B组中男17例，女13例；平均年龄（48.17±8.04）岁；平均透析时间（22.84±6.54）个月。两组患者性别、年龄、透析时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意，且纳入研究的患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

A组患者行血液灌流联合血液透析治疗，B组患者行血液透析滤过治疗，两组患者均接受6个月的治疗。具体治疗方法如下：

1.2.1 血液灌流联合血液透析法 选用丽珠医用生物材料有限公司生产的HA130树脂灌流器。首先用2000 mL肝素生理盐水（10 mg肝素加500 mL生理盐水）对灌流器和管路进行冲洗，在冲洗干净后，将灌流器与透析器相连，而后以1000 mL肝素生理盐水对灌流器、透析器、管路反复进行冲洗，冲洗速度控制在100～200 mL/min之内，接着在灌流器内注满无菌生理盐水，并冲洗，直至灌流器内剩余250 mL液体为止。随后连接动静脉管路，灌流2 h后，取下灌流器，再继续血液透析治疗2 h。

1.2.2 血液透析滤过方法 选用费森尤斯聚砜膜FX60型透析机，超滤系数为46 mL/（h·mmHg），膜表面积为1.60 m2。置换方法为稀释置换，置换量12～20 L。血流速度为50～100 mL/min，4 h/次。

1.3 标本采集

分别于治疗前和治疗后6个月取两组患者空腹静脉血，置于抗凝管中，3000 r/min，離心10 min，取上清液，采用罗氏MODUL AR全自动分析仪测定血钙、血磷水平，采用酶联免疫吸附法测定β2-MG、Fetuin-A、hs-CRP水平，采用放射免疫分析法测定血清iPTH水平。观察两组患者不良反应发生情况，包括皮肤瘙痒、高/低血压、肌肉痉挛、骨关节疼痛等。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 14.0软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用百分数表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后钙化相关指标变化情况比较

治疗前，两组患者Fetuin-A、hs-CRP和iPTH各项指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组患者Fetuin-A水平均较治疗前明显提高，且A组显著高于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后，两组患者hs-CRP和iPTH水平均较治疗前显著降低，A组hs-CRP、iPTH水平明显低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后生化指标监测结果比较

治疗前，两组患者血钙、血磷、β2-MG指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者血磷、β2-MG水平均较治疗前显著降低，且A组各指标水平明显低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后两组血钙水平均较治疗前明显升高，但A组显著低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

经为期6个月的治疗，A组临床不良反应总发生率显著低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

导致肾功能不全患者血管钙化的主要原因有甲状旁腺素相关肽、脂质紊乱、钙磷代谢紊乱等[5]，同时在这些患者体内也发现了某些钙化抑制物水平的降低，其中Fetuin-A是目前发现的主要系统钙化抑制物。Fetuin-A是由肝脏合成和分泌的一种很强的异位钙化抑制物，能够抑制50%的血清钙磷沉积[6]。Fetuin-A抑制钙化的主要机制有：①Fetuin-A有着众多的钙离子结合位点，其N端富含碱性磷酸钙（BCP）结合位点——酸性氨基酸残基，能够与Ca2+、PO3-相结合形成可溶性胶体微球，从而增加其溶解度，竞争性地抑制钙磷沉积。曾有研究证实，Fetuin-A在生理pH值状态下能够维持钙磷溶解，防止钙化结晶达9 d[7-8]；②Fetuin-A能够与钙、磷、基质Gla蛋白（MGP）结合形成复合物，抑制磷灰石前体的形成和沉淀，从而抑制钙化[9]。此外，高血钙、高血磷以及继发性甲状旁腺功能亢进均是导致血液透析患者发生血管钙化的危险因素。endprint

血液灌流技术是一种将血液引入到灌流器中，而后通过比表面积大、疏松、多孔的吸附剂清除各种毒素[10]，然后再将清除干净后的血液导回患者的体内，这就是一个完整的血液循环处理过程。血液灌流最有效的作用是通过其吸附功能来清除血液中的大分子物质，从而有效地清除人体内毒素[11]。血液灌流的微孔结构纵横交错，有微孔、中孔和大孔，这些孔径为13～15 mm[12]，而巨大的表面积则是由这些微孔所构成，并决定了其巨大的吸附容量，通过疏水基团和物理吸附相互作用来吸附中大分子物质，从而有效地清除体内的毒素、甲状旁腺激素、蛋白结合物质等[13-14]。血液透析滤过是对流与弥散方式相结合的一种血液净化方法，其最大的优势是最大程度地提高了中分子物质的清除率[15]。在透析治疗后患者机体内的肌酐、尿素、磷等小分子溶质显著下降。由于血液透析滤过应用的是聚砜膜滤器，其能够清除β2-MG和其他一些中分子物质[16]，例如甲状旁腺激素、糖基化终末产物、肌球蛋白、蛋白氧化产物等。

本研究结果显示，治疗6个月后，血液灌流联合血液透析患者的Fetuin-A水平显著升高，hs-CRP、iPTH、血磷、β2-MG等钙化相关危险因素水平显著降低，且各指标的改善幅度均优于血液透析滤过，提示，相比于单独运用血液透析滤过技术，联合运用血液灌流及血液透析技术对维持透析患者血管钙化的预防与控制有着独特的治疗效果。考虑可能是因为联合应用血液灌流与血液透析既保证了大分子物质的清除，也有利于小分子物质的清除，增强了透析的有效性，同时显著降低了临床不良反应的发生率。治疗后，A组患者的血钙、血磷、β2-MG的改善情况均显著优于B组，可以看出血液灌流联合血液透析对MHD伴心脏瓣膜钙化者具有确切的疗效。β2-MG潴留易致MHD患者发生透析相关性淀粉样变；此外，高磷血症是MHD患者在临床上常见的并发症，可引发患者发生心血管钙化，从而增加心血管意外事件的发生风险，导致患者死亡，因此有效地维持患者血清中稳定的钙、磷水平至关重要。本研究结果还提示，联合运用血液灌流和血液透析的患者Fetuin-A水平较单独运用血液透析滤过患者明显升高，考虑可能的原因：一方面，A组患者血钙、血磷清除效果更好，导致钙化抑制因子Fetuin-A保留增加；另一方面，A组患者体内有害代谢产物清除更彻底，患者一般情况及营养状况较好，肝合成蛋白能力增加，从而促进Fetuin-A合成增加。

综上所述，血液灌流联合血液透析治疗对MHD患者瓣膜钙化的预防与控制有着优于血液透析滤过的效果。但是考虑到本研究所纳入的样本量有限、接受治疗时间短、疗效观察时间窗短等不足，因此仍需要后续大型多中心的临床研究证据加以论证。

[参考文献]

[1] 钟波，那宇.心脏瓣膜钙化对维持性血液透析患者远期预后的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2011，20（6）：512-516.

[2] 郭皓，杨向东，鲜万华.不同血液净化方式对维持性血液透析患者微炎症指标及Fetuin-A的相关性研究[J].医学与哲学，2014，35（10B）：29-31，34.

[3] Balon BP，Knehtl M，Bevc S，et al. Fetuin-A as a risk factor for mortality in hemodialysis patients [J]. Wiener Klinische Wochenschrift，2010，122（2）：63-67.

[4] 梅俪凡，李碧霜，吴海珍.腹膜透析患者胎球蛋白A和C反应蛋白与患者心血管事件发生的相关性研究[J].现代医学，2015，43（1）：79-82.

[5] 朱维平，姚丽娜.血液透析患者甲状旁腺素与胎球蛋白A对血管钙化的关系[J].中外医疗，2013，32（27）：91-92.

[6] 张健，赵学智.慢性肾脏病患者血清胎球蛋白A与血管钙化[J].中国临床医学，2010，17（4）：546-548.

[7] Siegel-Axel DI，Ullrich S，Stefan N，et al. Fetuin-A influences vascular cell growth and production of proinflammatory and angiogenic proteins by human perivascular fat cells [J]. Diabetologia，2014，57（5）：1057-1066.

[8] 周長菊，章旭，曹娟，等.维持性血液透析患者采用不同血液净化方式心脏瓣膜钙化高危因素分析[J].新乡医学院学报，2012，29（4）：282-285.

[9] 刘正刚，叶应春，叶锐良，等.血液透析联合血液灌流治疗对糖尿病肾病患者微炎症及营养状态的影响[J].广东医学院学报，2015，33（5）：577-580.

[10] Garg SK，Singh O，Deepak D，et al. Extracorporeal treatment with high-volume continuous venovenous hemodiafiltration and charcoal-based sorbent hemoperfusion for severe metformin-associated lactic acidosis [J]. Indian J Crit Care Med，2016，20（5）：295-298.

[11] 李大勇，陈远美，李萌.血液透析与血液灌流联合治疗对长期血液透析患者微炎性因子及钙磷代谢的影响[J].医学综述，2013，19（8）：1493-1496.

[12] Ebihara I，Hirayama K，Nagai M，et al. Angiopoietin Balance in Septic Shock Patients With Acute Kidney Injury：Effects of Direct Hemoperfusion With Polymyxin B-Immobilized Fiber [J]. Ther Apher Dial，2016，20（4）：368-375.

[13] 付春艳，王沂芹，王代红，等.血液透析联合血液灌流对维持性血液透析患者微炎性因子及钙磷代谢的影响[J].海南医学院学报，2015，21（1）：56-58.

[14] 王绍杰，梁毅.血液透析滤过对维持性透析患者甲状旁腺激素清除的疗效观察[J].中国现代药物应用，2016， 10（13）：108-109.

[15] 许俊，彭红英，冯志鹏，等.血液灌流联合血液透析对维持性血液透析患者钙磷代谢与感染的影响[J].中华医院感染学杂志，2015，25（8）：1808-1810.

[16] Losso RL，Minhoto GR，Riella MC. Sleep disorders in patients with end-stage renal disease undergoing dialysis：comparison between hemodialysis，continuous ambulatory peritoneal dialysis and automated peritoneal dialysis [J]. Int Urol Nephrol，2015，47（2）：369-375.

（收稿日期：2017-06-15 本文编辑：张瑜杰）endprint