侯雪琦，陈宏志，谢亚英，王 杰

不同剂量咪达唑仑对麻醉前后遗忘程度的影响

侯雪琦，陈宏志*，谢亚英，王 杰

目的评估不同剂量咪达唑仑对中国患者麻醉前后遗忘程度的影响及相关不良反应。方法选择150例ASAⅠ～Ⅱ级择期行全麻手术的患者，随机分为5组，每组30例：生理盐水组(NS组)、2 mg咪达唑仑组(2M组)、3 mg咪达唑仑组(3M组)、5 mg咪达唑仑组(5M组)、8 mg咪达唑仑组(8M组)，每组30例。于麻醉诱导前8 min静脉注射给予实验药物。观察患者从PACU回病房4 h后对麻醉诱导前12 min至苏醒后60 min之间的记忆。结果各组患者均未观察到逆行性遗忘表现(P>0.05)。给药前咪达唑仑组照片和事件回忆率、镇静评分和BIS值与NS组比较差异无统计学意义(P>0.05)。给药后，咪达唑仑组的照片(P=0.001)及事件回忆率(P<0.001)均低于NS组，镇静程度(P<0.001)均强于NS组，且呈剂量依赖效应。术后48 h谵妄评定结果显示，各组患者均未发现明显的精神状态异常表现(P>0.05)。结论诱导前静注3 mg和5 mg咪达唑仑，能使患者产生满意的镇静效果和顺行性遗忘效应，不影响术后苏醒时间及产生术后谵妄。

咪达唑仑；遗忘；术中知晓；记忆

0 引言

1 资料和方法

1.1 一般资料 本实验为前瞻性双盲随机对照研究。经我院伦理委员会批准(伦理编号：2016PS357K)，患者家属知情同意后，选择150例于我院施行择期全麻手术(手术时间1～2.5 h，排除神经外科、胸心外科手术)、ASA Ⅰ～Ⅱ级、20～55岁、体重50～70 kg的患者。所有患者BMI<26 kg/m2，无视听障碍、中枢神经系统疾病史、镇静药物服用史，无高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病病史，无肝肾功能障碍，无明显影响随访可靠性的精神疾病。利用随机数表法将患者随机分为5组：生理盐水组(NS组)、2 mg咪达唑仑组(2M组)、3 mg咪达唑仑组(3M组)、5 mg咪达唑仑组(5M组)、8 mg咪达唑仑组(8M组)，每组30例。

1.2 实验方案 观察患者从苏醒室回病房4 h后对麻醉诱导前12 min至苏醒后60 min之间的记忆。定义给予咪达唑仑的时间点为T1-0 min。给药前各时间点依次表示为：T1-4 min:从手术车转移到手术床上；T1-2 min:监测无创血压、SpO2、心率、BIS和心电图；T1-1 min:静脉置管；T1-0 min:静注咪达唑仑，面罩供氧。给药后各时间点为：T1+4 min：伸舌头，镇静评分；T1+8 min：展示丙泊酚乳状注射器并告诉患者要进行诱导。在以上每一个时间点，患者将会看到并识别出以下图片，PRE1：婴儿，PRE2：海豚，PRE3：玫瑰，PRE4：汽车，PRE5：蔬菜，PRE6：飞机。定义拔管时间为T2+0 min，拔管后各时间点依次定义为：T2+10 min：从手术床转移到手术车上；T2+20 min：苏醒室观察，镇静评分；T2+60 min：离开苏醒室见到家属。

1.3 麻醉方法 患者入手术室后，常规监测，于T1-0时间点根据分组情况分别静注5 mL生理盐水(NS组)、2 mg咪达唑仑(2M组)、3 mg咪达唑仑(3M组)、5 mg咪达唑仑(5M组)、8 mg 咪达唑仑(8M组)。预吸氧后在T1+8 min时间点，所有患者吸氧4～5 L/min，SpO2达97%以上，诱导采用0.5 mg阿托品，0.2～0.4 μg/kg舒芬太尼，20 s内推注2 mg/kg丙泊酚，随后静注0.2 mg/kg顺式阿曲库铵。待患者睫毛反射消失，立即托下颌供氧并持续泵注50～150 μg/(kg·min)丙泊酚和0.2～0.25 μg/(kg·min)瑞芬太尼。达到插管条件后进行气管插管和机械通气。呼吸参数设置为33%氧气+67%笑气以2 L/min的速度供气，潮气量为8 mL/kg，调节呼吸频率使EtCO2维持在30～40 mmHg。术中持续监测血压、心率、SpO2、EtCO2和呼出气笑气浓度，维持BIS值在40～55之间，血压波动于诱导前20%上下。于手术结束前30 min静注0.3 mg雷莫司琼止吐，手术结束前10 min静注0.5 mg/kg酮咯酸氨丁三醇镇痛。手术结束后马上停止维持药物。当患者意识清楚配合指令，并达到足够潮气量和频率后拔管，患者生命体征稳定后送入PACU。

1.4 监测指标 监测并记录患者各时间点的MAP、HR、SpO2、BIS值，手术时间、麻醉时间、苏醒时间。定义手术时间为手术操作开始至结束时间；麻醉时间为给予诱导药物至停药时间；苏醒时间为停药至拔管时间。观察各组患者需要血管活性药纠正的血流动力学波动发生率、阿片类药物用量、术后不良反应(如恶心呕吐、喉痉挛、呼吸抑制)的发生率。

Ramsay评分及遗忘测试者与用药操作者分别由两位麻醉医师完成。Ramsay评分分别于T1-4 min、T1+4 min和T2+20 min 3个时间点进行。Ramsay镇静分级标准：Ⅰ级：患者焦虑和(或)烦躁不安；Ⅱ级：安静合作，定向准确；Ⅲ级：仅对指令有反应；Ⅳ级：入睡，轻叩眉间或大声呼唤反应敏捷；Ⅴ级：入睡，轻叩眉间或大声呼唤反应迟钝；Ⅵ级：入睡，对刺激无反应。

1.5 术后随访 从PACU出去后至少4 h，患者于病房内接受术后遗忘测试。要求患者从12张图片中认出先前看过的6张图片。与术前不同的是，我们另外准备了6张没看过的图片作为干扰(POST7-12)。图片按1张术前紧接着1张术后的顺序进行展示：PRE1、POST7、PRE2、POST8、POST9、PRE3、PRE4、POST10、PRE5、PRE6、POST11、POST12。关于对术前术后事件记忆的测试，我们另加了一项抬腿作为干扰项，以问卷的形式询问患者是否经历了术前事件及术后事件。遗忘程度判断方式为术后4 h后在患者完全清醒时，回访其对术前事件及所看图片和术后事件的记忆。能准确回忆事件及正确识别出图片为无遗忘；不能准确回忆事件和认出图片为遗忘。为了观察患者是否有术中知晓[9]，我们询问患者以下4个问题：你睡着前的最后一件事情是什么？你醒来的第一件事情是什么？你能否记得这中间的任何一件事？术中是否做梦？术后48 h，我们于病房采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)评估患者是否产生了术后谵妄[10]。

2 结果

所有纳入患者均完成了试验。各组患者的一般资料、麻醉药物用量、手术时间及麻醉时间比较差异均无统计学意义(P>0.01)。见表1。

2.1 图片识别 各组患者均未观察到逆行性遗忘现象，并且对给药前各时间点(T1-4 min,T1-2 min,T1-1 min,T1-0 min)照片的回忆率差异无统计学意义(P>0.05)。给予实验药物后，NS组T1+8 min的回忆率为83%(25/30)，2M组、3M组、5M组、8M组分别为40%(12/30)、13%(4/30)、7%(2/30)、0(0/30)。各个剂量的咪达唑仑组的照片回忆率均低于NS组，并且呈剂量依赖效应(P<0.005)。没有患者错误地将术后干扰图片误认为术前照片。见表2。

2.2 事件回忆 各组的逆行性事件回忆率比较差异无统计学意义(P>0.05)。顺行性事件回忆率表现为剂量依赖性(P<0.001)。NS组与2 M组的患者事件回忆率比较差异无统计学意义(P>0.05)。超过60%的3M和5M组的患者，术前记忆停留在给药瞬间，给药后至诱导之间的事件均为遗忘。只有30%的8M组患者能回忆起给予实验药物。给予实验药物后，事件回忆率随时间发展而减少。所有患者拔管时均有自主呼吸且能配合指令张口，而在术后随访中，咪达唑仑组所有患者均对拔管无记忆。90%以上的NS组以及2M组、66%的3M组患者、17%的5M组患者和6%的8M组患者术后记忆开始于苏醒室观察期间。66%的8M组患者记忆开始于手术结束后1 h出苏醒室见到家属，出苏醒室后虽能认出家属，但在术后随访并没有在手术室门口见到家属的记忆，只能记得醒来后已经在病房里(表3)。术后随访的所有患者均认为我们设置的干扰项并未发生，未发现术中知晓现象。

表1 五组患者一般资料和术中情况比较

表2 各组患者各时间点认出图片的人数

注：每位患者均于麻醉诱导前展示6张图片，其中PRE1～4于给实验药物前，PRE5、6于给实验药物后。与NS组比较，*P<0.05

2.3 镇静水平、BIS和术后谵妄 给予实验药物前的镇静评分和BIS值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。给药后的镇静评分和BIS值则表现为明显的剂量依赖性。2M组的患者镇静评分大多为Ⅰ级或Ⅱ级，与给药前无显著差别。而3M组则有明显的镇静效应，患者表现为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，提问患者均诉说相对于入室后的紧张情绪有明显缓解。5M组的患者给药后大多入睡，达到Ⅳ～Ⅴ级，而8M组的入睡后叫醒反应迟钝，并伴随SpO2下降，部分患者需面罩吸氧。各组BIS值的变化与镇静评分一致。

术后48 h进行的MMSE量表谵妄评定，各组患者均未发现明显的精神状态异常表现(NS组：29.1±0.4，2M组：29.0±0.5，3M组：28.5±1.0，5M组：28.1±0.9，8M组：27.5±0.5，P=0.01)。其中5位8M组患者家属感觉患者回答问题反应迟钝，但其MMSE评分均未达到认知功能障碍水平，各组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 苏醒时间与其他不良反应 各组患者均达到拔管指征并服从指令后拔管。与NS组相比，2M组与3M组的苏醒时间比较差异无统计学意义(P=0.36)。5M组的苏醒时间略长于NS组，但差异无统计学意义[(10.1±3.4)min vs.(5.8±2.1)min，P=0.04]。8M组拔管时间明显长于NS组[(37.1±3.4)min vs.(5.8±4.1)min，P=0.000 3]和2M组[(37.1±3.4)min vs.(7.1±3.6)min，P=0.013]。1/3的5M组和1/2的8M组患者于给咪达唑仑后发生SpO2下降，并能通过面罩给氧纠正。需要血管活性药纠正的血流动力学波动发生率、阿片类药物用量、术后不良反应(如恶心呕吐、喉痉挛、呼吸抑制)发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

本研究显示，诱导前给予不同剂量的咪达唑仑均无逆行性遗忘效应，但咪达唑仑有顺行性遗忘作用，并且这种作用为剂量依赖性。2M组患者的镇静程度、对图片和术前术后事件的记忆以及术后苏醒时间与NS组无显著差异，60%的3M组和5M组患者记忆停止于给药即刻，对之后的事件则无记忆。给予实验药物后，3M组、5M组和8M组患者的镇静程度明显提高，BIS值也逐渐下降，其中，3 mg、5 mg咪达唑仑可以达到有效的镇静，但8M组的患者达到睡眠状态，并且术后苏醒时间明显延长。给予患者2 mg以上的咪达唑仑，可使80%患者的不良记忆消失，这与Masuda等[11]的研究结果一致。我们观察到，患者入室后表现越紧张焦虑，给予实验药物后，患者的镇静程度越高。95%的Ⅰ级患者给予3 mg或5 mg咪达唑仑后，患者进入睡眠状态，并且大声呼唤后仍反应迟钝。通过BIS值观察到的镇静程度与通过事件回忆观察到的顺行性遗忘程度一致，镇静程度越高，患者术后对图片及术前术后事件的回忆率越低。这是因为镇静能够影响患者对周围事件的感知，并可能会削弱记忆的处理过程，从而影响记忆的形成过程。值得注意的是，咪达唑仑较常见的不良反应为嗜睡、镇静过度，还可以发生呼吸抑制及血压下降，因此，在使用时还应充分考虑患者的年龄以及基础身体情况，注意患者的呼吸情况，及时予以面罩吸氧。

表3 各组患者各时间点回忆事件的人数

注：每位患者进入手术室后均于麻醉前后经历10项特殊事件，其中2项为给予实验药物前、2项为给予实验药物后、4项为麻醉苏醒期。与NS组比较，*P<0.05

本研究发现，咪达唑仑具有剂量依赖性的遗忘效应，这与以往的研究结果一致[3]。然而，既往研究主要集中于动物研究及短时手术(如人流手术、内镜检查)或机械通气患者镇静的遗忘程度，对全麻手术患者的研究仍很少[7,12-14]。虽然Bulach等[3]的研究发现，成年人静注5 mg或10 mg咪达唑仑可以产生顺行性遗忘作用，但是关于咪达唑仑对中国患者施行全麻的效果仍不清楚。既往研究较少关注咪达唑仑对术后记忆影响的研究。由于部分患者在苏醒期会经历一些不良反应并产生不良记忆，如呼吸抑制、恶心呕吐等，如果咪达唑仑可以抑制苏醒期记忆产生，将会避免不良记忆对患者产生的负面心理影响。因此，本研究主要在Bulach等研究的基础上，加入术后记忆的研究内容，探讨适合于中国人的咪达唑仑剂量[15]。本实验发现，咪达唑仑的遗忘作用从给药后持续至麻醉苏醒期，这一时间范围随着咪达唑仑剂量的增加而延长。术前静注8 mg咪达唑仑可使90%的患者手术结束后1 h内的记忆模糊甚至消失。

本研究的局限性：首先，本研究采用剂量分组而不是公斤体重分组，并将纳入的观察对象限制为体重50～70 kg且BMI<26 kg/m2的患者，导致研究结果只适用于一小部分特定人群。本研究各组患者的体重差异均无统计学意义，且所有患者的体重均在标准范围内，结果适用于临床实际。其次，纳入患者的年龄为20～55岁，年龄跨度广。各年龄段患者本身记忆能力有差异，而且由于缺乏术前精神状态及记忆能力测试，无法与术后随访结果产生对照。由于本试验的研究目标为探索既能产生遗忘作用且不良反应最少的咪达唑仑剂量，较大的年龄范围可以使实验结果适用于大部分成年患者。未来的研究有必要评估患者术前的认知功能和记忆能力。此外，本文中，麻醉诱导药物和维持药物采用丙泊酚，有研究发现，丙泊酚具备顺行性遗忘效应[20]，并且与咪达唑仑复合使用时具有叠加效应[21]，因此，本研究的遗忘效应可能因丙泊酚而得到加强。本实验各组的丙泊酚用量均无统计学差异，可认为丙泊酚潜在的遗忘加强效应是等效的。最后，本文的手术时长为1～2.5 h，咪达唑仑的半衰期为1.5～2.5 h，本文的实验剂量对于手术时间超过2.5 h的术后苏醒时间及术后谵妄发生率有无影响并不清楚。未来的实验可以探索咪达唑仑对手术时间更长的患者记忆的影响。

综上所述，诱导前静注咪达唑仑能产生剂量依赖性的顺行性遗忘作用和不良反应，无逆行性遗忘作用。诱导前静注3 mg和5 mg的咪达唑仑，能使患者产生满意的镇静效果和顺行性遗忘效应，且不影响术后苏醒时间及产生术后谵妄，有助于防止术中知晓，提高患者的满意度和舒适度。

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Effectofdifferentdosesofmidazolamonthedegreeofamnesiabeforeandafteranesthesia

HOU Xue-qi,CHEN Hong-zhi*,XIE Ya-ying,WANG Jie

(Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of different doses of midazolam on the degree of amnesia before and after anesthesia and the related adverse reactions.MethodsTotally 150 ASAⅠ～Ⅱ patients undergoing surgeries were selected and randomized into 5 groups:placebo group (NS group),midazolam 2 mg group(2M group),midazolam 3 mg group(3M group),midazolam 5 mg group(5M group),and midazolam 8 mg group(8M group),30 patients in each group.The experimental drugs were administered intravenously at 8 min prior to anesthesia induction.The memory of anesthesia from 12 min before anesthesia to 60 min after awakening of the patients at 4 h after going back to the ward from PACU was observed.ResultsThe retrograde amnesia was not observed in each group (P>0.05).Before anesthesia,there was no significant differences in pictures recall,event recollection,BIS or Ramsay score between midazolam groups and NS group.After anesthesia,the rate of pictures recall (P=0.001) and event recollection (P<0.001) were lower in dizadolam group than in NS group,the degree of sedation (P<0.001) was stronger,and it was dose-dependent.The evaluation of 48 h delirium showed no obvious mental status abnormality (P>0.05).ConclusionIntravenous infusion of 3 mg and 5 mg midazolam before induction can produce satisfactory sedation and anterograde amnesia,without affecting postoperative recovery time and postoperative delirium.

Midazolam;Amnesia;Intraoperative awareness;Memory

2017-04-16

中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳 110004

辽宁省自然科学基金(201404117)

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201711008