宫海军 蓝育青 王梅 胡玉新

·临床研究·

副肿瘤性天疱疮致眼部病变的病例回顾分析

宫海军 蓝育青 王梅 胡玉新

目的探讨副肿瘤性天疱疮(PNP)眼部病变的临床特点并分析其误诊、误治原因。方法回顾系列病例研究。回顾性分析2008年4月～2016年7月于本院皮肤科确诊，同时经眼科会诊的6例PNP患者(12眼)的病史、全身情况、病理学结果、眼科症状及体征，分析其误诊、误治原因。结果经临床表现、影像学检查，以及皮肤、黏膜活检，4例诊断为Castleman病伴发PNP，1例诊断为淋巴瘤伴发PNP，1例为滤泡树突细胞肉瘤合并Castleman病伴发PNP。所有患者眼部早期均为慢性结膜炎表现，3例出现了眼睑溃疡和结膜瘢痕，1例出现了角膜溃疡。所有病例确诊前都按慢性结膜炎长期滴用抗生素治疗，但症状无缓解。确诊PNP后，4例患者经全身肿块切除及合理治疗后眼部瘢痕逐渐愈合，另外2例患者因全身病情未能控制而死亡。结论PNP伴发眼部病变早期表现为慢性结膜炎，极易误诊，可引起严重的眼表瘢痕化。提高对PNP的认识，及时规范给予眼部干预措施是保存患者视力的重要手段。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：392-394)

副肿瘤性天疱疮；Castleman病；眼部病变

副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus,PNP)是较为少见的严重的自身免疫性大疱性皮肤病，任何年龄均可发病(7～85岁)，亦无性别差异。主要认为由于伴发肿瘤针对上皮蛋白的自身抗体而导致细胞间黏附障碍，从而诱发天疱疮样皮肤、黏膜改变[1-4]。PNP伴发的肿瘤常见报道为淋巴增生性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、胸腺瘤、鳞状细胞癌或腺癌等。有文献[5]报道我国PNP主要伴发疾病为局限性Castleman病。PNP临床表现具有多样性，主要表现为疼痛型黏膜溃疡以及多形性皮肤病变。眼部也可受累，主要表现为瘢痕性结膜炎。曾经有引起双眼角膜溃疡穿孔的报道[6]。我们回顾分析6例PNP患者(12眼)的临床特点并分析其误诊、误治原因，提高对PNP伴发眼部病变的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2008年4月～2016年7月本院皮肤科确诊，同时经眼科会诊的6例PNP患者(12眼)，其中男性4例、女性2例；均为双眼患病，平均年龄40岁。

根据Camisa等[1]于1993年修订的PNP诊断标准，确定本研究病例的临床诊断标准。主要特征：①多形性黏膜、皮肤损害；②并发的内部肿瘤；③免疫沉淀反应血清抗体阳性。次要特征：①病理学提示皮肤棘层松解；②直接免疫荧光提示细胞间质基底膜着染；③间接免疫荧光抗鼠膀胱上皮抗体阳性。诊断PNP应该包括3条主要特征，或2条主要特征加2条次要特征。

1.2 方法 对患者病史，全身情况，眼部临床表现，伴发肿瘤，误诊、误治情况及预后等临床资料(表1)进行回顾性分析。

表1 PNP患者的临床资料

2 结果

2.1 误诊、误治情况 6例患者早期首发症状均为口腔黏膜及皮肤受损表现，3例患者同时伴发生殖器溃疡，曾诊断为口腔黏膜过敏症、多形性红斑、扁平苔藓等。所有患者眼部早期表现为不同程度的眼表炎症，均诊断为慢性结膜炎，予以抗生素及抗病毒等药物治疗，但眼部症状无好转。入院后经全身影像学检查及皮肤、黏膜活检和术后病理学检查证实为PNP。6例病例从发病到确诊时间为3个月～1年。2例患者确诊PNP后，由于对PNP认识不足，早期眼部治疗仍以抗生素为主，直至出现了睑球粘连后才引起重视并调整治疗方案。

2.2 临床特点 所有患者早期主诉均为眼红、异物感、分泌物增加等症状。眼科会诊或门诊检查：眼睑肿胀，结膜充血伴分泌物等慢性结膜炎体征，都经局部抗生素治疗后无明显缓解。3例患者逐渐出现了眼睑糜烂，1例患者结膜炎症逐渐发展成穹隆缩短、睑球粘连与角膜溃疡(图1A、1B)等。所有患者均有口腔溃疡及皮肤症状(图2、3)，3例患者同时出现了生殖器溃疡。4例患者影像学检查及术后证实内在肿瘤为Castleman病(图4、5)，1例患者影像学检查及术后提示为Castleman病及滤泡树突细胞肉瘤，1例患者影像学检查提示为淋巴瘤。

图1. 例3患者一眼出现睑球粘连(A)，另一眼出现假性胬肉，角膜溃疡(B) 图2. 例3患者出现口腔溃疡，经治疗后愈合遗留瘢痕 图3. 例5患者皮肤斑丘疹样改变 图4. 例3患者磁共振成像提示盆腔右侧壁髂血管旁软组织肿块影，大小为5.0 cm×3.2 cm 图5. 例 6患者术后淋巴结病理提示淋巴滤泡生发中心萎缩，套区明显增宽，部分呈“洋葱皮样”，生发中心内及间质小血管增生伴透明变性，符合Castleman病

2.3 治疗情况 所有病例确诊后眼部给予妥布霉素地塞米松滴眼液4次/d，FK506滴眼液4次/d，人工泪液4次/d，睡前给予妥布霉素地塞米松滴眼液及小牛血清蛋白提取物眼膏治疗。1例患者于瘢痕静止后行双眼结膜囊成形、假性胬肉切除联合羊膜移植术。所有患者均联合口服糖皮质激素(简称激素)及免疫抑制剂环孢素A，根据病情减量或维持治疗。4例患者行盆腔或胸腔的原发肿块切除术。另外2例患者由于全身病情较重，放弃手术治疗。

2.4 预后 随访时间为1个月～3年。4例经全身肿物切除及眼部合理治疗后眼部炎症反应逐渐减轻，瘢痕化静止及角膜溃疡逐渐愈合。其他2例患者全身病情及眼部病情均未能得到控制，最终死亡。

3 讨论

3.1 PNP的鉴别诊断 PNP好发于中青年，患者多以口腔黏膜糜烂或溃疡为首发症状，可同时合并有眼结膜、外阴黏膜充血、糜烂,皮肤、黏膜病变具有多样性，临床表现极易误诊[7]。需同天疱疮、多形红斑以及扁平苔藓样皮损等疾病鉴别，具体还包括瘢痕类天疱疮、成人口疮性口腔炎、化疗导致的口腔炎、口腔扁平苔藓、大疱类天疱疮、药疹、表皮下大疱内疾病、扁平苔藓、多形型红斑、寻常天疱疮、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症[8]。

PNP患者中，66%～72%的患者眼部结膜受累，早期可表现为结膜炎，极易误诊，进而可形成瘢痕，甚至发生角膜溃疡及角膜溶解，从而导致视力下降，甚至有失明的风险[2-3，9]。因其眼部表现主要为瘢痕性结膜炎，也需要与可累及的眼部瘢痕性疾病，如瘢痕性眼天疱疮(ocular cicatricial pemphigoid，POCP)、大疱类天疱疮、医源性眼表药物瘢痕、Wegeners肉芽肿、Stevens-Johnson综合征等相鉴别。主要鉴别点为PNP患者有潜在或已发生的内部肿瘤，病理学检查可见细胞间及基底膜IgG及C3荧光沉积，以及血浆中有特征性的桥粒蛋白Ⅰ抗体和桥粒蛋白Ⅱ抗体[9-10]。

3.2 PNP的治疗 PNP的治疗非常棘手。若其内在肿瘤的恶性程度不高，预后一般较好，但其伴发的严重的皮肤及黏膜病变也可致死[1]。其治疗主要包括3方面：潜在肿瘤的治疗，自身免疫现象的治疗以及相关并发症的治疗。其中，良性肿瘤的切除将会使疾病得到缓解。对于伴发的恶性肿瘤则没有一致意见，因为无论手术切除还是化疗后，疾病仍会进展。对于免疫反应的治疗，最常见是激素治疗，可联合硫唑嘌呤、环孢素A、麦考酚酯等药物[11-12]。当患者伴发的内在肿瘤为淋巴瘤或白血病时，利妥昔单抗或阿仑单抗也可用来诱导患者症状的长期缓解。PNP引起的闭塞性细支气管炎是致死的主要原因，在切除内在肿瘤时，围手术期给予高剂量的免疫球蛋白将会降低其发生的风险[7]。

对PNP伴发的眼部病变治疗也同样非常棘手，包括药物治疗和手术治疗。前者主要包括激素及免疫抑制剂眼剂型，以及抗生素及上皮修复类等眼剂型的治疗。对于睑球粘连者可行睑球粘连分离及羊膜覆盖术；对于角膜受累者或有角膜溃疡者可行结膜羊膜覆盖术、角膜板层移植术或穿透移植术[7]。由于眼表损害严重，手术成功率较低，同时粘连极易复发，因此，眼部的手术操作均应在联合全身免疫抑制治疗的情况下，病情处于静止期，结膜炎症反应控制时进行。

综上所述，PNP发病率低，全身及眼部的临床表现具有多样性。对于Castleman病引起的PNP，准确认识及早期诊断，及时手术切除肿块，全身及局部使用激素及免疫抑制剂是提高患者预后和保存患者视力的关键手段。

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2017-04-24)

(本文编辑 诸静英)

Retrospectiveanalysisofeyechangesofparaneoplasticpemphigus

GONGHai-jun,LANYu-qing,WANGMei,HUYu-xin.

DepartmentofOphthalmology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

LAN Yu-qing, Email: lyqglp@163.com

ObjectiveTo analyze the ocular clinical characteristics and the causes of misdiagnosis of paraneoplastic pemphigus (PNP).MethodsIt was a retrospective series case study. Six patients referred for the evaluation of possible PNP from April 2008 to July 2016 in Departments of Ophthalmology and Dermatology of Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University. The history, pathology, ocular and systematic clinical characterization of 6 cases(12 eyes) were analyzed to find the causes of misdiagnosis and to explore the reasonable treatment.ResultsAll cases complained recurrent mucous and skin symptoms. Four cases were diagnosed as Castleman disease, one case was diagnosed as Castleman disease combined with Follicular dendritic cell sarcoma, and one case was diagnosed as lymphoma. All cases presented chronic conjunctivitis during the early stage of the disease, three cases gradually appeared eyelid ulcer and conjunctival scarring, one case gradually appeared keratohelcosis. All cases were treated with antibiotic eye drops before PNP diagnosis.In four cases, scar healing and inflammation was controlled by neoplasms resection combined with systematic and ocular therapy. Cicatrization of two cases still progressed and failed to control, dead finally.ConclusionsOcular manifestation of PNP can mimic chronic conjunctivitis during the early stage. It is easy to be misdiagnosed. It may lead to severe ocular surface scars. Ophthalmologists need to increase awareness of PNP. Timely and standardized treatment is the key to preservation of vision.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:392-394)

Paraneoplastic pemphigus; Castleman disease; Eye changes

中山大学孙逸仙纪念医院眼科 广州 510120

蓝育青(Email: lyqglp@163.om)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.003