方胜英　杨晓琴

【摘要】 目的：观察阿司匹林联合肝素对D-二聚体升高型复发性流产患者TXA2和PGI2的影响；方法：将62例高D-二聚体复发性流产患者随机分为观察组32例和对照组30例，观察组妊娠后用阿司匹林联合肝素治疗，对照组用黄体酮治疗，观察两组患者外周血D-二聚体浓度，TXA2、PGI2含量及妊娠结局的差异。结果：（1）经阿司匹林联合肝素治疗后患者血D-二聚体浓度、TXA2下降，PGI2升高，和对照组相比，差异具有统计学意义（P<0.05）；（2）经阿司匹林联合肝素治疗的患者成功妊娠并生产总有效率87.5%，对照组总有效率63.3%，两者相比差异有统计学意义（P<0.05）。结论：阿司匹林联合肝素有利于降低D-二聚体、TXA2并升高PGI2，改善胎盘血供降低流产率。

【关键词】 阿司匹林； 肝素； 复发性流产； D-二聚体； TXA2； PGI2

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.21.017 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）21-0031-03

复发性流产指同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产[1]，病因可能与解剖学、染色体、内分泌、感染及自身抗体等有关[2]，目前认为约1/3的患者发病与血栓前状态有关[3]，D-二聚体可作为是否存在血栓前状态的筛查指标，流产次数越多该指标值越高[4]。本试验观察阿司匹林联合肝素治疗D-二聚体升高型复发性流产对患者血栓素A2、前列腺素I2的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年6月-2014年6月就诊于笔者所在医院产科的62例D-二聚体升高型复发性流产患者，随机将患者分为观察组32例和对照组30例，观察组年龄25～40岁，平均（30.66±1.46）岁，D-二聚体（1.70±0.14）mg/L；对照组年龄28～44岁，平均（32.17±1.61）岁，D-二聚体（1.68±0.57）mg/L；两组患者年龄、流产次数、D-二聚体浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

（1）与同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产；（2）女方无子宫发育异常，男方精液正常；（3）双方均无遗传性疾病家族史；（4）女方D-二聚体>0.55 mg/L；（5）月经周期正常，无阿司匹林及肝素用药禁忌证。排除染色体、解剖、内分泌方面的异常及感染、自身免疫性疾病，均無出血性疾病、心脑血管疾病等，试验前1个月内未服用抗凝药等；（6）在笔者所在医院曾因流产分离保存过绒毛组织；（7）有妊娠意愿。

1.3 研究方法

（1）治疗方法。观察组所有患者经确诊妊娠后立即用药：肝素（生产厂家：江苏万邦生化医药股份有限公司；批号：51205106；规格：12 500单位/100 mg/2 ml/支）75 mg/d，静滴，口服阿司匹林（生产厂家：拜耳医药保健有限公司；批号：20196；规格：100 mg/片）75 mg，1次/d，妊娠12周后停用肝素，妊娠20周后停用阿司匹林，治疗中如活化部分凝血活酶时间延长1.5倍以上、纤维蛋白原低于2.0 g/L停用肝素。对照组：黄体酮20 mg，肌内注射，1次/d，妊娠10周后停肌内注射用药，改口服黄体酮100 mg，2次/d，至妊娠12周。（2）观察指标。观察组和对照组患者D-二聚体浓度的差别及绒毛组织TXA2和PGI2浓度差异。观察两组妊娠结局（总有效=足月产+早产）。（3）标本采集。62例患者均曾因流产来笔者所在医院就诊，收集胎盘并分离绒毛组织后立即以磷酸盐缓冲液（PBS）冲洗，液氮中保存，此次产后或流产后再次收集胎盘并分离绒毛组织，液氮保存，以TXA2、PGI2代谢产物TXB2和6-keto-PGF1α进行ELISA检测；两组患者均在治疗前、妊娠6周后抽取外周静脉血，立即收集上层血浆检测血D-D浓度变化。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较用t检验，计数资料以率（%）表示，比较用字2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者D-二聚体浓度比较

观察组妊娠6周后与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组妊娠6周后与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者绒毛组织中TXB2、6-keto-PGF1α浓度比较

观察组治疗后TXB2下降，6-keto-PGF1α升高，与治疗前和对照组相比，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组妊娠结局比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

复发性流产在流产中占居首位，病因较为复杂，能识别病因仅50%[5]。孕妇的高凝状态可致子宫胎盘部位血流状态改变，使底蜕膜螺旋小动脉产生微血栓，阻断胚胎血供引起胚胎缺血、缺氧，导致胚胎流产，血栓前状态与习惯性流产密切相关。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用后的终末产物，其生成或增高反映了纤溶系统的激活，是血栓形成并被溶解的直接证据，可作为无创性的体内血栓形成的指标[6]。严海燕等[7]认为孕妇的年龄、孕周、FDP、流产次数与D二聚体异常有关，肝素联合阿司匹林治疗原因不明复发性流产能提高妊娠成功率[8]。

妊娠期间，TXA2主要由滋养细胞生成，由花生四烯酸通过COX-1形成PGG2，再经TXA2合成酶催化形成，是目前发现的由血小板释放的具有强大的缩血管、诱导血小板聚集作用的物质；PGI2由绒毛毛细血管内皮生成，由花生四烯酸通过COX-1、COX-2形成PGH2，PGH2再经PGI2合成酶催化形成PGI2，是血管壁内皮细胞释放的最强的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，PGI2使血管舒张、局部血流量增加；TXA2和PGI2相互拮抗及调节，它们之间保持平衡是维持机体正常生理作用的关键[9]。妊娠期间TXA2和PGI2对母体、胎盘、胎儿血流动力学变化产生影响，高TXA2可能是导致胎儿胎盘血流动力学调控异常的主要方面，它使血管紧张度平衡关系受损诱发宫缩，王志坚等[10]认为脐血中TXA2的升高和TXA2/PGI2的失衡将引起胎盘绒毛毛细血管及脐血管不同程度的痉挛，影响胎儿血供。体外细胞培养显示，PGI2主要是通过抑制细胞凋亡，促进细胞增殖而在胚胎着床期的发育过程中发挥重要的作用[11]。本试验显示，经阿司匹林联合肝素治疗后TXA2、PGI2改善。阿司匹林主要是通过改善局部血液循环，抑制血小板活性，预防微血栓形成治疗复发性流产。李永丽等[12]临床研究结果显示，阿司匹林在治疗过程中71例患者较治疗前D-二聚体及血浆TXA2与PGI2值得到良好控制，其药效发挥迅速且稳定，极少出现过敏反应。肝素具有抗凝、抗炎、抑制补体活性、影响滋养细胞发育能力及侵袭力的作用，还有改善胎盘微循环障碍、胚胎或胎儿缺血缺氧的作用，肝素不通过胎盘，无致畸作用，也不会增加胎儿出血事件的发生[13]。endprint

D-二聚體升高型复发性流产患者胎盘绒毛组织TXA2/PGI2失调，使血管紧张度平衡关系受损，通过本试验可以认为，应用阿司匹林联合肝素治疗，除降低D-二聚体外，也有利于恢复TXA2/PGI2的动态平衡，是临床治疗D-二聚体升高型复发性流产的有效选择之一。

参考文献

[1]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：49.

[2]骆绮云，陈必近，吴德坚，等.5种方法治疗原因不明性反复自然流产的疗效分析[J].中国实用医药，2009，4（28）：16-17.

[3]刘宗话，王谢桐.低分子肝素治疗自身免疫型复发性流产的作用机制及安全性[J].山东医学，2007，47（20）：114.

[4]祝丽琼，陈慧，杜碧君，等.血栓前状态标志物F12、TAT、AT-Ⅲ、D-Dimer对早期复发性流产的预测价值[J].中山大学学报，2010，31（4）：476-481.

[5]乐杰.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：150-154.

[6]王毅，张凯，白雪.静脉血栓栓塞症与D-二聚体[J].天津医药，2011，39（2）：184-186.

[7]严海燕，周晖，曾华，等.早期妊娠D二聚体异常的临床关联因素探讨[J].检验医学与临床，2010，7（21）：2341-2342.

[8]王慧娟，李增彦.肝素联合阿司匹林治疗不明原因复发性流产的疗效观察[J].国际妇产科学杂志，2014，41（2）：207-208.

[9] Cheng Y，Austin S C，Rocea B，et al.Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxaneA2[J].Sciencea STKE，2002，296（5567）：539.

[10]王志坚，余艳红，陈洁，等.脐血及胎盘中TXA2、PGI2、TXA2R异常表达与羊水过少的相关性研究[J].南方医科大学学报，2009，29（9）：1917-1921.

[11] Pakrasi P L，Jain A K.Cyclooxygenase-2-derived endogenous prostacyclin reduces apoptosis and enhances embryo viability in mouse[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2008，79：27-33.

[12]李永丽，王飞苗.小剂量阿司匹林治疗血小板聚集功能异常复发性流产的研究[J].宁夏医学杂志，2013，35（9）：857-858.

[13]周晓，吴丽萍，邹华.阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产的疗效观察[J].现代实用医学，2011，23（5）：563-565.

（收稿日期：2017-03-13）endprint