王艳丽 蒋天 韩新巍 段旭华 吴正阳 李治国 张全会

部分脾动脉栓塞术治疗儿童遗传性球形红细胞增多症的临床研究

王艳丽 蒋天 韩新巍 段旭华 吴正阳 李治国 张全会

目的：探讨部分脾动脉栓塞术（PSE）治疗儿童遗传性球形红细胞增多症（HS）的临床疗效。方法：选取2000—2015年入住我院的儿童HS患者38例，采用Seldinger技术，以150～350 μm明胶海绵微粒行PSE术。比较PSE前后的临床表现、外周血象的缓解情况、脾脏的缩小情况、肝功能改善情况、免疫功能的变化。结果：38例术后1、3、6个月、1、3、5年随访脾脏均有不同程度的缩小，33例完全缓解，4例部分缓解，l例副脾形成。患儿发育及营养状况较术前明显改善。血红蛋白（Hb）和红细胞均明显回升。肝功能恢复正常，胆色素降至正常未再升高（均P<0.01）。血清免疫球蛋白水平与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05）。1例早期病例术后出现脾脓肿，对症治疗后好转，所有病例均未出现脾静脉血栓形成、下肢动静脉血栓形成及脾破裂等严重并发症。结论：PSE治疗儿童HS的临床效果明显，创伤小，并发症少。既达到与切脾相似的疗效，又具有保留脾脏免疫功能的优点，PSE是首选治疗儿童HS的方法，值得临床推广应用。

脾动脉栓塞； 遗传性球形红细胞增多症； 儿童

遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是一种红细胞膜缺陷所致的溶血性疾病，以外周血涂片球形红细胞增多为特征，大部分为常染色体显性遗传，极少数为隐性遗传。HS为遗传性溶血性贫血中发病率最高的疾病，是北欧家族最常见的遗传性贫血类型。在北欧和北美地区，HS发病率高达1/2000，也是日本常见的先天性溶血性贫血[1]。典型临床表现为不同程度的黄疸、脾大和贫血。在内科治疗效果不佳时，往往采用外科脾切除手术。但对于儿童来说，切除脾脏手术创伤大、风险高。脾切除后脾脏免疫功能完全丧失，常引起免疫功能下降，术后易导致暴发性感染，危及患者生命。而且，脾切除创伤较大，儿童免疫机制尚未完全成熟，一旦切脾，更容易发生败血症等感染。2000—2015年我院采用部分脾动脉栓塞（partial splenic artery embolization，PSE）术治疗儿童HS患者共38例，既达到与切脾相似的疗效，又保留了脾脏的免疫功能。操作简单易行、创伤小、疗效确切、费用相对低廉。本文对PSE治疗儿童HS的栓塞范围、疗效及其并发症总结如下。

资料与方法

一、一般资料

本组38例患儿中，男23例，女15例，年龄6个月～12岁。血红蛋白（Hb）<60 g/L者23例，60～90 g/L者15例。外周血涂片：球形红细胞增多，约占20%～50%。红细胞渗透脆性试验均增高。腹部彩超/CT提示脾脏明显增大，甲丙线（AC线，即左锁骨中线与左肋缘交点至脾最远点的距离）最大者达12 cm，最小者为4.3 cm。28例患儿总胆红素增高，以间接胆红素增高为主。骨髓象示：红细胞系统以中晚幼红细胞居多。

二、介入治疗方法

术前准备，除了同其他介入手术一样的常规准备外，术前3 d开始静脉滴注针对革兰阴性杆菌及厌氧菌的抗生素。采用Seldinger技术穿刺右股动脉，年龄较小患儿基础麻醉，年长能够主动配合者采用股动脉穿刺点2%利多卡因局部麻醉。4/5Fcobra导管头端超选择置入脾动脉近分支处的主干远端，注入对比剂碘海醇，以每秒3 ml，总量12 ml，压力300 psi为参数，行高压数字减影血管造影（DSA）。DSA显示整个脾脏全貌，动脉期可见脾动脉主干及各分支，实质期可见脾脏增大，染色均匀。在X线监视下，采用低压流控方法，将用生理盐水稀释的直径150～350 μm的明胶海绵微粒缓慢推注，使高度稀释的微粒顺着动脉血流漂入脾动脉远端细小分支。以同样造影条件重复脾动脉造影，判断栓塞程度，直至整个脾脏呈“雾松样”改变，栓塞范围控制在50%～80%。术后穿刺点加压卧床4～6h，观察血压、脉搏、足背动脉搏动情况、股动脉穿刺部位有无出血。鼓励年长患儿腹式呼吸，防止盘状肺不张。术后常规给予甲强龙3 d，抗生素及保肝治疗5～7 d，用止痛剂对症处理。术后7～10 d出院。

三、术后随访

出院后随访，嘱咐患儿注意休息，防止感染，适当补充叶酸。患儿每天服用2～3 mg叶酸，5岁之后5 mg/d。术后2周、1月、3月、6月、1年复查血常规、肝功能、免疫球蛋白，行彩超观察脾脏缩小情况。以后每半年复查一次。有异常情况时随时复诊。随访5～10年。

结 果

一、脾动脉栓塞范围

1例栓塞范围达90%，8例栓塞范围80%，18例栓塞范围50%～75%，11例栓塞范围50%以下。

二、栓塞后疗效

38 例患儿术后 1、3、6 个月、1、3、5年随访，发育及营养状况较术前明显改善。脾脏均有不同程度的缩小，AC线在2～5 cm之间。血红蛋白和红细胞均显著升高，差异有统计学意义（P<0.01）。网织红细胞接近正常（1%～2.5%）。肝功能恢复正常，胆色素降至正常未再升高。患者血清免疫球蛋白水平与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05），见表1。33例完全缓解，4例部分缓解。1例患者脾栓塞术后3年，彩色多普勒超声示副脾形成。其中9例行PSE已10年。

三、不良反应及并发症

38例均出现不同程度的栓塞术后综合征：发热、恶心、呕吐、脾区疼痛。所有患儿术后均出现不同程度的发热，波动在38℃左右，最高达39℃，持续时间为1～2周。考虑原因是脾脏栓塞范围较大，吸收热持续时间长所致。其中17例患儿术后12 h内疼痛较甚，给予曲马多后症状缓解，持续3～7 d消失。恶心、呕吐一般在术后3 d左右消失，5例术后出现左下肺少许炎症，考虑可能是栓塞后腹部疼痛导致左肺呼吸运动减弱所致的坠积性肺炎。给予抗感染、多拍背及鼓励其多做腹式呼吸后患儿均恢复。21例患儿出现继发性血小板增多，予以潘生丁口服。1例出现脾脓肿（栓塞范围达90%，本组早期病例），术后给予血浆、白蛋白等营养支持。术后第5天抽吸出咖啡样液体，置管持续引流，7 d后无液体后拔管。术后10～15 d，每天超声定位下穿刺抽出脓性液体，从4～5 ml/d减至0～1 ml/d后痊愈出院。38例未出现脾静脉血栓形成、下肢动静脉血栓形成及脾破裂等。

表1 38例患儿手术前后血红蛋白、红细胞及血清免疫球蛋白比较 （n=38，±s）

表1 38例患儿手术前后血红蛋白、红细胞及血清免疫球蛋白比较 （n=38，±s）

时间术前术后3年t值P值直接胆红素（μmol/L）3.81±0.92 3.69±0.75 1.389 0.173血红蛋白（g/L）53.23±17.54 129.74±18.32-70.584<0.01红细胞（×1012/L）2.27±1.65 4.77±1.23-10.308<0.01间接胆红素（μmol/L）76.15±20.16 12.62±3.53 22.680<0.01血清免疫球蛋白（g/L）IgA 1.73±0.43 1.66±0.32 1.260 0.216 IgG 10.06±2.38 9.94±1.62 0.363 0.719 IgM 1.51±0.39 1.47±0.21 0.561 0.578

讨 论

HS的病因是先天性遗传性红细胞膜蛋白基因突变，男女均可罹患，多数学者认为其发病机制是8号或12号染色体短臂缺失致红细胞膜异常。HS患儿自生后不久，家人便会观察到其面色苍白表现。临床特点为自幼发生贫血、间歇性黄疸和脾肿大。正常红细胞形态是呈盘状且中间凹陷的，当血液流经脾脏时，红细胞通过变形的方式穿越比它直径小得多的脾脏微循环结构。HS患儿的红细胞膜蛋白结构或功能有了缺陷，使红细胞变成了球形，变形能力减弱，难以穿越脾脏毛血细管而被阻留于脾髓内。脾髓内氧分压和pH值降低，红细胞获得三磷酸腺苷（ATP）不足，使红细胞变僵硬，脆性增加，在脾内破坏，导致溶血性贫血[2]。从红细胞中裂解出大量血红蛋白分解生成引起皮肤巩膜黄染的胆红素，临床上称为黄疸。由于红细胞在脾脏破坏，刺激脾脏增生而导致脾肿大。

HS的治疗方面，外科有全脾切除及部分脾切除两种方法。1910年首次通过脾切除治疗HS，择期行全睥切除是以往认为最有效的治疗方式[3]。原则上只要诊断为HS，就有全脾切除的指征，多会选择在患儿5～10岁时进行。脾切除可以大幅度减少脾脏对红细胞的破坏，使其寿命接近正常，可减轻贫血，控制溶血发生，减少输血，改善临床症状[4-5]。因为脾脏是人体内最大的淋巴器官，在免疫、造血、储血、抗肿瘤及内分泌中具有重要功能。脾切除后脾脏免疫功能完全丧失，常引起免疫功能下降，术后IgM水平恒定下降，调理素和促吞噬素（tuftsin）因子活性降低，使白细胞吞噬功能减弱。因此，术后易导致暴发性感染，危及患者生命。况且，脾切除创伤较大，儿童免疫机制尚未完全成熟，一旦切脾，更容易发生败血症等感染。有关资料显示：全脾切除者比未切除脾者的感染率高58倍，病死率高20倍[6]。

部分脾切除虽然可避免术后免疫力明显下降所致的严重感染，但是仍然有其明显的缺点：患儿年龄大于5岁时才能耐受手术创伤；脾脏可再生长，但仍有复发的可能。HS患儿的发病年龄小，部分患儿因反复贫血，反复输血，常常导致体质较差，不能坚持到5岁以后行脾切除术。

自1979年Spigos等[7]首先应用PSE技术获得成功后，随着介入技术的日益成熟，PSE已广泛应用于治疗脾功能亢进。PSE的治疗机制是通过栓塞脾动脉分支，部分性的栓塞脾脏外周部使红髓部发生缺血、缺氧最终纤维化，部分脾脏组织缺血梗死可使脾脏体积缩小，从而削弱了脾脏对红细胞的截获和溶破功能，减少红细胞的破坏，从而达到纠正外周血象，控制溶血的发生[8]。由于PSE保留了少部分脾组织，从而保留了脾脏的免疫功能，避免机体体液免疫功能低下[9]。

在进行栓塞操作时，靶动脉的选择很关键。如果选择栓塞脾动脉主干，栓塞后很容易通过胃短动脉、胃左动脉、胃网膜动脉形成侧支循环，脾实质仍可得到足够的血液供应，不产生梗死，难以纠正脾亢。由于远端脾动脉分支之间吻合动脉较少，不易建立侧支循环，栓塞微粒可均匀分布在外周脾组织，致梗死机化的脾组织所形的纤维外壳紧密地绕在残留脾组织外周，能有效限制脾脏进一步增大。因此选择外周小动脉分支作为栓塞靶动脉，直径150～350 μm明胶海绵微粒均匀栓塞脾脏外周是取得良好疗效的重要前提。

栓塞程度与术后脾脏增生对远期疗效是有影响的。本组病例考虑到儿童生理代谢旺盛，残留脾组织过多会影响疗效，较肝硬化所致脾功能亢进增加了栓塞范围，约50%～80%。关红梅等[10]通过比较不同栓塞面积（40%～60%及60%～80%）的研究表明，脾动脉栓塞范围在60%～80%的疗效持久。Iida等[11]证明栓塞程度超过80%者，2年后残脾体积维持在20%以内，而栓塞程度小于60%者，在PSE术后的早期脾体积即有明显回升。

本组病例栓塞范围大，术后炎症反应明显。术前3天应用抗生素，术中严格无菌操作，术中及术后加强抗生素和适当使用激素，术后鼓励患儿腹式呼吸，都是减少脾脓肿等严重并发症、获得良好疗效的关键。

综上，PSE既达到与切脾相似的疗效，又具有保留脾脏免疫功能的优点。手术操作简单易行、创伤小、疗效确切、费用相对低廉。PSE为不能耐受脾切除手术或不愿意行外科手术切脾治疗的患儿提供了一种新的选择。对小年龄的HS患者，PSE可作为首选的治疗方法。

1 张之南，沈悌．血液病诊断及疗效标准[M]．第3版．北京：科学出版社，2008：172-176．

2 瞿全．部分血液病脾切除指征及有关问题 [J]．实用外科杂志，1992，12（10）：515-518．

3 Sutherland GA,Burghard FF.The treatment of splenic anemia by splenectomy[J].Lancet，1910，2：1819-1822．

4 蒙冰，金润铭，张志泉，等．湖北籍56例遗传性球形红细胞增多症的诊断及治疗[J].中国优生与遗传杂志，2007，15（12）：116．

5 Pratl B，Benesch M，Lackner H，et al.Partial splenic embolization in children with hereditary spherocytosis[J].Eur J Haematol，2008，80：76-80．

6 粱超承，肖芳荷.部分脾脏切除在脾破裂中的应用分析[J].中国实用医刊,2014,41(8)：69-70.

7 Spigos DG,Jonasson O,Mozes M,et al.Partial splenic embolization in the treatment of hypersplenism[J].AJR Am J Roentgenol,1979,132(5):777-782.

8 巩恩厚，杨笔耕，严际慎，等．脾组织移植的临床与实验观察[J]．实用外科杂志，1985,5(1):35．

9 邹丽莉，程永德．脾功能亢进伴发恶性淋巴瘤脾动脉栓塞化疗一例[J]．介入放射学杂志，2006,15（9）:520.doi：10.3969/j.issn.1008-794X.2006.09.021.

10 关红梅,王会丽,魏雪.不同面积脾栓塞治疗特发性血小板减少性紫癜及其对脾功能的影响 [J].第一军医大学学报，2004，24（3）：343-344.doi：10.3321/j.issn:1673-4254.2004.03.029.

11 Iida T，Sakino I，Akagi K.Prognosis of residual spleen after partial splenic embolization for the treatment of hypersplenism in cirrhosis[J].Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,1998,58(4):152-156.

Clinical research on partial splenic artery embolization in treatment of hereditary spherocytosis in children

Wang Yanli， Jiang Tian， Han Xinwei， Duan Xuhua， Wu Zhengyang， Li Zhiguo， Zhang Quanhui．Department of Radiology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China．

Objective：To assess the clinical therapeutic effect of partial splenic artery embolization（PSE）in the treatment of hereditary spherocytosis（HS）in children．Methods：A total of 38 children suffering from HS

PSE in our hospital from 2000 to 2015 were selected and treated by PSE，using Seldinger technique and 150～350 μm gelatin sponge particles．The clinical manifestations， peripheral blood picture，spleen contraction， liver function improvement and immune function were compared before and after PSE．Results：In all 38 cases，spleen was reduced to a certain extent in the follow-up visits in 1，3， 6 months and 1， 3， 5 years．In 33 cases complete response was achieved， and in 4 cases partial response was achieved．In 1 case， an accessory spleen was formed．After the operation， the patients’s development and nutritional status were improved significantly．Notable recovery could be observed both in hemoglobin （Hb）and red blood cells．Liver function returned to normal．Unconjugated bilirubin decreased to normal with no rise．The difference of serum immunoglobulin levels 1～3 years after the operation was not statistically significant （P＞0．05）．One early case encountered splenic abscess after operation and recovery was achieved after receiving treatment based on symptoms．There was no occurrence of serious complications such as splenic vein thrombosis，lower extremity arteriovenous thrombosis， splenic rupture and so on in all 38 cases．Conclusions：PSE has obvious effect in treating HS in children， with minimal operative wound and few complication．It can not only achieve similar effect as splenectomy，but also enjoy the advantage of preserving the immune function of spleen，PSE，as the preferred method to treat HS in children， is worthy of clinical application and promotion．

Splenic embolization； Hereditary spherocytosis； Children

Han Xinwei， Email：hanxinwe2006＠163．com

10.3877/cm a.j.i ssn.2095-5782.2017.04.006

450052郑州大学第一附属医院介入科共同第一作者：蒋天

韩新巍，Email:hanxinwe2006@163.com

2017-06-13）

（本文编辑：闫娟）

王艳丽，蒋天，韩新巍，等.部分脾动脉栓塞术治疗儿童遗传性球形红细胞增多症的临床研究[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2017，5（4）：231-234.