欧阳葭，杨 琛

（柳州化工控股有限公司，广西 柳州 545002）

3-氧杂环丁酮的应用及其合成方法

欧阳葭，杨 琛

（柳州化工控股有限公司，广西 柳州 545002）

3-氧杂环丁酮是构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体。氧杂环丁烷由于具有非常特殊的空间构型，在新药研发中应用越来越广泛，因此3-氧杂环丁酮在有机化学和生物医药上也有着越来越重要的应用。本文主要简述3-氧杂环丁酮的应用及其合成方法，以及各种方法的优缺点。

3-氧杂环丁酮；应用；合成方法

3-氧杂环丁酮又名1,3-环氧-2-丙酮，英文名1,3-Epoxy-2-propanone或 3-Oxetanone，CAS#：6704-31-0，分子式 C3H4O2，分子量 72.06，透明液体，沸点140℃，密度1.231，闪点53℃。结构式

1 3-氧杂环丁酮的应用

3-氧杂环丁酮是重要的氧杂环丁烷系列产品，氧杂环丁烷在新药研发中应用广泛，因其具有非常特殊的空间构型，能够使溶解度、亲脂性、代谢稳定性等性质发生显著改变。3-氧杂环丁酮是构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，也是合成其它氧杂环丁烷体系相当重要的模块。现在已知的具有很高生物活性并成药的氧杂环丁烷体系的药物有紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷。紫杉醇是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗，于1967年在美国国家癌症研究所被发现。Monroe E.Wall和Mansukh C.Wani 从太平洋红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇（taxol）。奥塔诺是一种抗病毒药物，奥塞廷是一种新氨基酸抗代谢物质。由于紫杉醇具有奇特的抗癌机理，奥塔诺、奥塞廷有特殊的药性，各个国家政府和科研机构进行了大规模合成和研究。对紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷的药物构效关系的研究发现，破坏氧杂环丁烷体系会导致药物的活性明显降低，甚至活性消失。这一发现使得药物化学家在新药研发中，越来越多地尝试引入氧杂环丁烷基团来提高药物的活性，增加药物在水中的溶解度，降低药物的毒副作用，提高代谢的稳定性，因此3-氧杂环丁酮作为构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，具有非常好的应用前景。

2 3-氧杂环丁酮的合成

目前3-氧杂环丁酮的合成方法主要有5种，这5种方法的步骤及其特点介绍如下。

2.1 合成方法一

该方法以叠氮甲烷与氯乙酰氯反应得到重氮酮，重氮酮在碱性条件下水解，然后关环得到3-氧杂环丁酮。该方法涉及到叠氮甲烷的使用。叠氮甲烷气体是爆炸品，高毒易燃，而且其在最后一步关环时放出大量的氮气，有一定的爆炸危险，因此该方法有很大的安全隐患，不适合放大生产。

2.2 合成方法二

该方法以1,3-二羟基丙酮作为起始物，与原甲酸三甲酯反应得到羰基保护的中间体，然后在丁基锂的作用下，在一端的羟基上引入对甲苯磺酸酯。接下来的关环反应则用钠氢作为碱，得到相应的关环反应产物，收率为37%。最后脱保护得到纯度为90%的3-氧杂环丁酮，收率为50%。该方法使用了危险品丁基锂和钠氢，易燃易爆，在生产上有很大的安全隐患，不适合生产放大。特别是丁基锂需要使用超低温条件，使得生产成本大大提高。

2.3 合成方法三

该方法以1,3-二氯丙酮作为起始物，在甲醇钠作用下进行醇解，然后加热水解关环，最后在酸性条件下水解得到3-氧杂环丁酮。该方法以1,3-二氯丙酮作为起始物，虽然其总收率达到了50%，但是1,3-氯丙酮是剧毒品，购买和使用有很大风险，不适合放大生产。并且在第二步用HCl脱保护时，由于氧杂环丁酮在酸性条件下不稳定，导致收率不稳定，不适合放大生产。

2.4 合成方法四

该方法以五氧化二磷体系或者PCC体系来氧化氧杂环丁醇得到3-氧杂环丁酮，这两个体系都设计使用环境污染严重的磷试剂和铬酸盐，并且收率只能在50%左右。该方法的缺点是收率较低，且使用了对环境有污染的五氧化二磷或吡啶氯铬酸盐，其废弃物处理成本高，不利于环保。

2.5 合成方法五

以氧杂环丁醇为原料，于有机溶剂中，在催化剂、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将其氧化，再分离纯化得到氧杂环丁酮。该方法使用有机氧化体系来氧化生产氧杂环丁酮，物料廉价，操作简单，避免了叠氮甲烷、丁基锂、或者1,3-二氯丙酮等危险化学品的使用，避免了使用五氧化二磷等试剂，对环境友好，并且提高了反应收率，从50%提高到了80%以上，因此是一种比较先进的合成方法。但是它以氧杂环丁醇为原料进行生产，而氧杂环丁醇价格昂贵，所以为了3-氧杂环丁酮能够得到更好的应用，应该开发出原料价廉易得的路线。

3 3-氧杂环丁酮合成工艺的新进展

目前3-氧杂环丁酮的生产中，因生产方法涉及危险品，如氢化钠、丁基锂、叠氮甲烷等的使用；反应路线长、反应收率低，一般不超过10%；不便进行放大等缺点，导致3-氧杂环丁酮价格昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。为了解决这一难题，同时也为了拓宽柳州化工控股有限公司的化工业务领域，延长化工产品链，提高产品的附加值，公司于2014年与广州康瑞泰药业有限公司合作，着手研发3-氧杂环丁酮的合成工艺。经过近两年的研究，我们开发出一种3-氧杂环丁酮的新合成工艺。以环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，经过环氧氯丙烷开环反应、羟基保护、成环反应、脱保护得到3-氧杂环丁醇产品，3-氧杂环丁醇进一步氧化得到3-氧杂环丁酮。这项工艺的优势在于原材料易得、价廉，合成路线短，无危险试剂使用，工艺环保，收率高（产业化装置总收率≥40%），能够实现工业化生产。目前公司已建成一套500kg·a-1的3-氧杂环丁酮生产装置，并已投入试生产，有望在今后进入3-氧杂环丁酮的供应市场，使该产品在有机化学和生物医药上得到更好的应用和发展。

[1] 宋艳民，陈鹏飞，郭少雄.一种新的合成3-氧杂环丁酮的方法：CN, 201110175825.3[P].2012-01-25.

[2] 龙翔天，王勇，郎丰睿.一种氧杂环丁酮的合成方法：CN, 201310619277.8[P].2013-11-29.

Application and Synthesis Method of 3-Heterocyclic Methyl Ethyl Ketone

OUYANG Jia, YANG Chen
(Liuzhou Chemical Industry Holdings Ltd., Liuzhou 545002, China)

3-heterocyclic methyl ethyl ketone was the most basic advanced intermediates of oxy butane system. Because of special spatial conf i guration, oxy butane was more and more widely used in the research and development of new drugs, so 3-heterocyclic methyl ethyl ketone also had more and more application in organic chemistry and biomedicine. In this paper, the application and synthesis method of 3-heterocyclic methyl ethyl ketone were summarized, the advantage and disadvantage of each method was also discussed.

3-heterocyclic methyl ethyl ketone; application; synthesis method

O 623.521

A

1671-9905(2017)10-0043-02

2017-07-04