吴东维 夏冰 吴凌 许雯 宁乔杨 袁田 王超雨 晋鑫 于泳 张翼鷟

·基础研究·

Ibrutinib抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生存的作用研究*

吴东维 夏冰 吴凌 许雯 宁乔杨 袁田 王超雨 晋鑫 于泳 张翼鷟

目的：探讨Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制剂ibrutinib抑制弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）细胞生存的作用及其相关机制。方法：用不同浓度的ibrutinib处理DLBCL细胞系SUDHL-10、HBL-1和患者原代细胞，以MTT法检测细胞的增殖抑制情况；以Annexin V/PI流式细胞术和DAPI染色法检测细胞的凋亡情况；应用Western blot法检测细胞表达磷酸化BTK、AKT、ERK的变化。DLBCL细胞与MSC共培养后，体外克隆形成实验和NOD/SCID肿瘤模型小鼠检测ibrutinib在肿瘤微环境里对DLBCL细胞的抑制作用。结果2.5μmol/L及更高浓度的ibrutinib对DLBCL细胞的增殖有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性。1.0、2.5μmol/L ibrutinib作用于SUDHL-10细胞24 h，细胞凋亡率分别为（21.73±3.64）%和（34.71±2.36）%，高于对照组（3.55±1.89）%（P＜0.05）。5、10μmol/L ibrutinib处理24 h后，DLBCL细胞系均出现核皱缩（5μmol/L）、碎裂（10μmol/L）。ibrutinib处理细胞后磷酸化BTK、AKT、ERK的表达均明显降低。ibrutinib抑制共培养时DLBCL细胞的体外克隆形成（P＜0.01）及DLBCL细胞在体内的增殖生长，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。结论：ibrutinib可抑制细胞系SUDHL-10和HBL-1的增殖，诱导凋亡，其机制可能通过阻断AKT、ERK信号途径而实现；在肿瘤微环境中ibrutinib同样对DLBCL细胞具有较强的抑制生存的作用，该药物有望为DLBCL的治疗带来希望。

弥漫大B细胞淋巴瘤 ibrutinib 增殖 凋亡

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种病理类型［1］。近年来很多新药的出现使该病的生存期明显延长，但DLBCL目前仍然是不可治愈的一类疾病［2］。因此，深入探索DLBCL更有效的治疗药物是目前淋巴瘤研究领域的重要课题。……