杨建锋

(上海交通大学 药学院，上海200240)

β-蒿甲醚合成工艺研究

杨建锋

(上海交通大学 药学院，上海200240)

以青蒿素为原料，使用一锅法制备β-蒿甲醚.通过改进的工艺方法，使得由青蒿素一步合成β-蒿甲醚的收率提高到70%以上，含量达到99.5%以上.改进的工艺方法归纳为：青蒿素在乙酸甲酯和甲醇中被还原成二氢青蒿素后，直接催化醚化为蒿甲醚，通过结晶得到高含量的β-蒿甲醚.此工艺路线操作简单，极具工业化生产的价值.

青蒿素；β-蒿甲醚；一锅法；工艺改进

2015年瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将诺贝尔生理学或医学奖一半奖分享给青蒿素抗疟疾疗法的发现者屠呦呦，以表彰她在抗疟领域做出的突出贡献.青蒿素及其衍生物作为一类全新抗疟药，具有作用迅速、高效、低毒且与其它大多数抗疟药无交叉抗药性等特点，已被WHO认定为目前治疗疟疾最有效，最安全的指定类用药[1-3].另外，在近几年临床研究中发现，青蒿素及其衍生物除主要的抗疟作用外，还在抗肿瘤、抗病毒、抑制免疫系统、抗机体纤维化、抗血吸虫和抗真菌等方面表现出了良好的活性[4-5].随着对其药理的深入探索，青蒿素及其衍生物日益广泛的医疗应用，已经备受国内、外学者关注.

青蒿素提取自艾属类植物黄花蒿，是一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯化合物，它的衍生物主要有双氢青蒿素(dihydroartemisinin)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)、青蒿琥酯(artesunate)等.毒物药理学研究和临床研究表明：蒿甲醚具有更好的寄生虫清除率，半衰期短，副作用低等优点，和其他抗疟疾药物相比，具有更多的潜力，尤其适用于治疗多药耐药性和复杂株恶性疟原虫[1].

由青蒿素合成蒿甲醚(Ⅲ)主要历经两个步骤，即青蒿素(Ⅰ)还原为二氢青蒿素(Ⅱ)，后再经催化醚化为蒿甲醚(Ⅲ).反应过程如下(Scheme 1)所示.

而醚化后的蒿甲醚主要有两种构型：α-蒿甲醚(Ⅳ)和β-蒿甲醚(Ⅴ).结构式如图1所示.

由于蒿甲醚中主要抗疟活性成分为β-蒿甲醚[6].如何高效定向的合成β-蒿甲醚成为目前抗疟类药物研发的焦点.现有文献表明：以青蒿素为原料，硼氢化钠为还原剂，所得双氢青蒿素收率最高只有79%左右[7-11].而二氢青蒿素醚化为蒿甲醚的第二步过程，在最佳工艺条件下收率也仅仅达到69.9%[3,12].若两个过程均按最高收率计算，由青蒿素合成蒿甲醚的总收率也只在50%-56%之间，并且不一定适用于工业化生产.

Scheme 1青蒿素转化为蒿甲醚

图1 α-和β-蒿甲醚

相关文献指出青蒿素还原醚化合成蒿甲醚的收率可以达到75.8%[13].但是该文献对于实验过程描述过于简洁，经多次重复均无法达到理想收率.在反应过程中，二氢青蒿素醚化为蒿甲醚，其中仅有65%-75%转化为β-蒿甲醚，而部分转为α-蒿甲醚和其他相关杂质，若需获得较纯β-蒿甲醚，则实际收率可能在49%-56%之间，甚至更低.

通过查阅大量文献资料，深入研究青蒿素合成蒿甲醚过程的反应机理，本文对现有的生产工艺进行大幅的工艺优化调整，在已有工艺的基础上，使用一锅法制备β-蒿甲醚，减少中间过程不必要的反应物损耗，并通过一定的工艺优化改进，使青蒿素转化成β-蒿甲醚的总收率提高到70%以上，液相含量检测也在99.5%以上，符合国家药典标准.且本文所述的一锅法由青蒿素转化为蒿甲醚的工艺要求较为简单，工艺所需成本较低，所需反应溶剂均为常规试剂，在收率上比现有文献所述的最高收率高10%以上，具有工业化生产的前景.

1 实验部分

1.1试剂与仪器

青蒿素：赛诺菲；甲醇、二氯甲烷、乙酸甲酯、盐酸等均为分析纯；氯化钙、硼氢化钠为工业级试剂.实验室用水为纯化水.

瑞士Buchi M-560型熔点仪(温度计未经校正)；Avance DMX Ⅲ 400 M 核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标，瑞士Bruker公司).

1.2蒿甲醚的合成过程

将青蒿素(10.0g，0.035mol)溶解于乙酸甲酯(120 mL)和甲醇(25 mol/40 mL)的混合溶剂中，降温后加入适量催化剂，继续搅拌降温至0℃左右，分批加入KBH4(3.12 g，0.058mol)(或摩尔当量的NaBH4)，同温下反应，2 h后TLC监测反应完全，浓盐酸调pH值至1.0-2.0，20 ℃水浴下进行醚化反应.3 h后TLC监测反应完全后冷却，用NaHCO3溶液调节pH至中性，分层后有机层减压浓缩至干.甲醇(60 mL)溶解后通过逐滴滴加纯化水(30 mL)的方法使蒿甲醚析晶，冰水浴下搅拌1 h，抽滤后滤饼用甲醇水溶液洗涤烘干，即为β-蒿甲醚.

mp 87.6-88.1 ℃(参考文献[6]，86-88 ℃)；1H NMR (400 MHz, CDCl3), 5.41 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.50-1.47 (m, 4H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.92 (d, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3), 10.9, 20.3, 22.5, 24.9, 26.1, 35.3, 37.0, 37.5, 44.0, 50.1, 55.3, 80.1, 91.3, 103.3, 105.7.

2 结果与讨论

本合成路线采用乙酸甲酯和甲醇作为反应溶剂，将青蒿素还原为二氢青蒿素，再直接用浓盐酸催化醚化后，采用一定结晶工艺得到β-蒿甲醚，达到了70%的收率，比现有文献工艺高出约10%；而反相滴加的结晶工艺也使得含量达到了99.5%以上，完全能够达到β-蒿甲醚国家药物药典标准要求.

青蒿素在乙酸甲酯和甲醇的反应溶剂体系、还原剂(硼氢化钾或硼氢化钠)条件下还原为二氢青蒿素的过程中，我们添加了一定量的Lewis酸催化剂：氯化铝、氯化锌、氯化钙等参与反应.适量的Lewis酸催化剂能够大幅减少还原反应的时间，最大限度地避免因反应时间过长而使反应物降解变质，确保反应过程的稳定性，提高反应物的原子利用率，从反应现象中发现，Lewis催化剂对于还原性较柔的硼氢化钾起到的催化效果尤为明显.

还原过程中，硼氢化钾或者硼氢化钠均可以起到还原的作用，且对反应的转化率影响不大.但是由于硼氢化钠的还原性强于硼氢化钾，故所参与的反应过程较硼氢化钾的剧烈，对于温度的控制要求较高，但带来相应的优点是，剧烈的反应能大大缩短还原过程的时间，减少青蒿素和二氢青蒿素在反应体系中的不稳定性所带来的损耗.而硼氢化钾参与的反应，反应过程相对硼氢化钠柔和，反应体系的温度比较容易控制，操作上比较便利.

还原反应的温度对于反应收率也有着很大的影响.温度超过7℃，则反应收率开始降低，而温度过低，反应时间则会大幅度延长.醚化反应温度取20℃左右为最适反应温度，有助于提高反应转化率和定向反应选择性.所以控制反应温度在一个合理的范围，对于合成β-蒿甲醚的反应过程有着举足轻重的作用.

还原反应终点的确定通过TLC监测，展开剂选择石油醚：乙酸乙酯=8∶2，确定终点后，继续进行醚化反应.加酸量以调节pH值至1.0-2.0之间.pH太大所需反应时间过长，过小则蒿甲醚产物易降解变质.

3 结论

本文所述的一锅法合成β-蒿甲醚的反应,是以青蒿素为原料,在乙酸甲酯和甲醇中经KBH4(或NaBH4)还原得到二氢青蒿素，不经分离直接催化醚化为蒿甲醚，通过结晶得到高含量的β-蒿甲醚，反应收率达到70%以上,β-蒿甲醚的含量为99.5%,工艺过程较为简单，所需反应物为常规反应溶剂，具有较好的工业化生产价值.

[1]BHAKUNI R S, SINGH T, KAHOL A P, et al.Single pot conversion of artemisinin into artemether: US6683193 [P].2004-01-27.

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[13]谢莹,侯华.青蒿中青蒿素的提取分离及蒿甲醚的制备[J].药物研究,2008,17(11):18.

StudyoftheSyntheticProcessofβ-Methyl-dihydroarteannuin

Yang Jianfeng

(School of Pharmacy, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240)

β-Methyl-dihydroarteannuin was synthesized in one-pot from artemisinin.The yield was increased up to 70% with the content of 99.5% via the improved process.Artemisinin was hydrolyzed using methyl acetate and methanol as the solvent, followed by etherification with methanol to afford methyl-dihydroarteannuin, and then recrystallization from methanol to obtain β-methyl-dihydroarteannuin in high content.This method is practical for the synthesis of β-methyl-dihydroarteannuin for its simple operation.

arteannuin; β-Methyl-dihydroarteannuin; one-pot synthesis; process improvement

10.16169/j.issn.1008-293x.k.2017.08.014

TQ463

A

1008-293X(2017)08-0080-04

2016-07-04

杨建锋(1977- )，男，江西南昌人，上海交通大学药学院，研究方向：药物合成.

(责任编辑鲁越青)