黄存，孟艳，钱易，吴畏，周洁，崔毓桂，刘嘉茵

(南京医科大学第一附属医院生殖医学科，生殖医学国家重点实验室，南京 210029)

·临床研究·

低剂量Gn联合克罗米芬刺激方案在IVF/ICSI中的应用

黄存，孟艳，钱易，吴畏，周洁，崔毓桂，刘嘉茵*

(南京医科大学第一附属医院生殖医学科，生殖医学国家重点实验室，南京 210029)

目的探讨低剂量促性腺激素(Gn)联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案在卵巢功能正常患者体外受精治疗中的应用价值。方法回顾性分析2013年1月1日至2015年6月30日江苏省人民医院生殖医学中心进行IVF/ICSI治疗，使用低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案周期1 063个，根据实际取卵次数分成4个组分别为A组(第1次取卵周期)，B组(第2次取卵周期)，C组(第3次取卵周期)，D组(第4次取卵周期)。比较各取卵周期间患者年龄、Gn天数及用量、获卵数、受精率、优胚率、种植率、累积临床妊娠率、流产率及活产率等指标。结果不同取卵周期间患者的年龄、Gn天数、用量、获卵数、受精率、种植率及妊娠结局等方面差异均无统计学意义(P>0.05)；D组的优胚率及多胎妊娠率较A、B、C组升高，差异有统计学意义(P<0.05)；种植率(38.7%～46.67%)、累积活产率(50%～64.84%)，与以往常规刺激周期相比，无显著性差异。结论低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案是行之有效的促排卵方案，反复IVF/ICSI失败的卵巢功能正常患者可考虑尝试低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案治疗。

克罗米芬； 卵巢刺激方案； 反复IVF/ICSI失败

Objective： To investigate the mild ovarian stimulation protocol with clomiphene citrate and low-dose gonadotropin(Gn)in IVF/ICSI cycles of the patients with normal ovarian function.

Methods： The data of 1063 IVF/ICSI cycles with mild ovarian stimulation protocol by using clomiphene citrate and low-dose Gn in the patients with normal ovarian function in our clinical center of reproductive medicine from Jan.1 2013 to Jun.30 2015 were retrospectively analyzed.According to the actual frequency of oocyte retrieved，the cycles were divided into four groups.The patient’s age，the dosage and duration of Gn used，number of oocyte retrieved，fertilization rate，high-quality embryo rate，implantation rate，accumulative clinical pregnancy rate，abortion rate，delivery rate were compared among the groups.

Results： There were no significant differences in Gn dosage and duration，number of oocyte retrieved，fertilization rate，implantation rate，OHSS incidence，cumulative clinical pregnancy rate，abortion rate，ectopic pregnancy rate and live birth rate among the four groups.The high-quality embryo rate and multiple pregnancy rate were significantly higher in the fourth cycle than those in other three groups(P<0.05).

Conclusions： The mild ovarian stimulation with clomiphene citrate and low-dose Gn is a practical and effective protocol for ovulation induction，which may be considered for the patients with ovarian function and repeated IVF/ICSI failure.

Keywords： Clomiphene citrate； Ovarian stimulation； Repeated IVF/ICSI failure

(JReprodMed2017，26(10)：961-966)

试管婴儿开展30多年以来，传统的体外受精卵巢刺激方案的目的是通过使较多的卵泡生长以获得更多的胚胎移植，从而得到较高的临床妊娠率。随着卵巢刺激方案的改进、实验室技术的提高，IVF治疗结局已经有了有目共睹的进步[1]。有研究者认为促排卵方案是影响IVF-ET妊娠结局的关键因素[2]，传统的卵巢刺激方案虽然获得较多同步发育的卵泡，但使得卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生风险增加，超生理剂量的Gn可能影响子宫内膜的容受性，从而影响胚胎着床[3]。试管婴儿卵巢温和刺激方案是在1999年由Fauser等[4]率先使用的，2007年才有明确的定义[5]，即低剂量Gn联合或不联合抗雌激素药物/芳香化酶抑制剂和/或拮抗剂，获得少于8个卵母细胞的方案。卵巢温和刺激方案在临床应用多年，方案中使用最低有效剂量的药物可以减少患者的不适感、减少OHSS的发生风险、降低社会成本和患者的经济成本[6]。低剂量促性腺激素联合克罗米芬全程使用的IVF卵巢激素方案自使用以来，已经被证明是安全、高效、廉价的，并获得了良好的妊娠结局[7-8]。但有关低剂量促性腺激素联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案在反复IVF/ICSI治疗失败患者中应用尚无文献报道。本文通过回顾性分析本中心低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案，在卵巢功能正常患者首次或既往有IVF/ICSI治疗失败的再次促排卵治疗周期的临床数据，旨在探讨低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案的临床应用价值。

材料与方法

一、研究对象

回顾性分析2013年1月1日至2015年6月30日在江苏省人民医院生殖医学中心行IVF/ICSI治疗，使用低剂量Gn联合克罗米芬全程使用卵巢刺激方案1 063个周期(其前次取卵周期的卵巢刺激方案不限)，其中已完成的取卵周期981个(已完成周期指一次取卵周期内鲜胚或冻胚移植后有活婴娩出或可移植胚胎已移植完毕)，取消周期82个(包括未获卵/未受精/无可移植胚胎周期以及因卵泡早排未取卵者)。排除标准：(1)年龄大于35岁；(2)因染色体异常需行PGD/PGS；(3)子宫内膜损伤如宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤；(4)中重度子宫内膜异位症；(5)子宫腺肌症的患者。

二、研究方法

1.治疗方案：在治疗月经周期的第3天B超检查窦卵泡大小和数目，清晨空腹测定血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，窦卵泡直径均<8 mm，E2水平<280 pmol/L时进入周期。从周期第3天每天开始口服克罗米芬(法地兰高特制药，塞浦路斯)50 mg/d，肌肉注射重组促性腺激素75～125 U/d，根据患者的体重及卵巢反应酌情加用注射用尿促性素(HMG，丽珠制药)75 U/d，至人绒毛膜促性腺激素(HCG)注射日。促排卵过程中通过阴道超声监测结果和血清E2水平判断卵巢反应并调整每日Gn剂量。超声监测卵泡生长情况，当3个或3个以上的卵泡达到直径≥17 mm时，给予6 500 U的艾泽(默克雪兰诺，意大利)进行扳机，36 h阴道超声引导下穿刺取卵，根据患者丈夫精液情况行常规IVF或卵胞浆内单精子注射(ICSI)治疗。取卵后3 d根据子宫内膜及胚胎情况行鲜胚移植或全胚冷冻，取卵后常规黄体支持，即安琪坦(法杏大药厂，法国)400 mg/d阴道给药和达芙通(苏威，荷兰)20 mg/d口服。

2.妊娠判断：胚胎移植后第14天测血β-HCG，如阳性视为生化妊娠；移植后4周超声检查发现孕囊，确定临床妊娠(包括宫内外妊娠、B超检查见孕囊或清宫见绒毛)；多胎妊娠：包括双胎及双胎以上妊娠，(孕3月前宫内见到两个或两个以上妊娠囊)；异位妊娠：包括宫外孕及宫内宫外复合妊娠。妊娠28周前胚胎或胎儿丢失视为流产；妊娠28周后活胎娩出为活产。

3.观察指标及定义：早发排卵指的是在扳机前或取卵前出现1个或多个卵泡的消失；受精率指正常受精率=正常双原核受精数/获卵数；优胚率=优质胚胎数(I～II级胚胎数)/2PN胚胎数；种植率=着床胚胎数/移植胚胎数；累积妊娠结局：患者每个移植周期妊娠结局按0=未孕、1=生化妊娠、2=流产、3=活产归类，累积妊娠结局按本次取卵周期所有移植周期中分值最大值统计。其中流产率=流产例数/宫内妊娠例数；累积临床妊娠率=临床妊娠例数/取卵周期例数；累积活产率=活产例数/取卵周期例数。

4.研究分组：根据患者在本中心IVF/ICSI治疗中实际取卵次数依次分成第1(A组)、第2(B组)、第3(C组)、第4(D组)取卵周期。A组：患者为第1次取卵周期，即首次IVF/ICSI促排卵治疗周期；B组：患者为第2次取卵周期，且前次取卵周期(促排卵方案不限定)未获成功妊娠；C组：患者为第3次取卵周期，且前2次取卵周期(促排卵方案不限定)未获成功妊娠；D组：患者为第4次取卵周期，且前3次取卵周期(促排卵方案不限定)未获成功妊娠。纳入本研究的取卵周期均采用低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案，且既往取卵周期未获得活产者，不限定其前次取卵周期的促排卵方案。

三、统计方法

结 果

一、不同取卵周期患者的一般资料及实验室数据

本研究共选取1 063个刺激周期，其中981个已完成周期，取消周期82个，周期取消率7.71%(82/1 063)。早发排卵周期36个，早发排卵率3.39%(36/1 063)。低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案在首次或既往有IVF/ICSI治疗失败的再次促排卵治疗周期中，4组的患者年龄、Gn天数及用量、获卵数、受精率、移植胚胎数、种植率及OHSS率差异均无统计学意义(表1)。D组的优胚率与其他3组相比差异有统计学意义(P<0.05)，A组、B组和C组各组间优胚率无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 不同取卵周期患者的一般资料比较[(-±s)，%]

表2 不同取卵周期的患者胚胎实验室数据[(-±s)，%]

注：与D组相比，*P<0.05

二、不同取卵周期患者累积妊娠结局比较

根据统计首次及再次促排卵治疗周期的累积妊娠结局分析，累积临床妊娠率、流产率、异位妊娠率及活产率在各组间均无显著性差异(P>0.05)，多胎妊娠率在A、B、C组差异无统计学意义，D组较其他3组升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但该组病例数较少，临床意义不大；各取卵周期累积妊娠率均达到55%以上，其中A组和B组达65%以上，C组的累积活产率为50%，A、B、D组均超过60%，各组间差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 不同取卵周期累积妊娠结局比较(%)

注：与D组相比，*P<0.05

讨 论

试管婴儿卵巢温和刺激方案在临床实践中获得良好的收益，已经被证明是有效的试管婴儿卵巢刺激方案[5]。有研究者认为卵巢温和刺激方案中获卵数减少并不影响种植率，这可能与卵泡发育过程中质量竞争机制相关，低剂量Gn作用于卵巢时，只有表面受体功能良好的卵泡才能更好地受到Gn的刺激，从而避免了质量差的卵泡生长发育[9]。常用的拮抗剂温和刺激方案采用低剂量Gn联合GnRH拮抗剂使用，通过拮抗剂竞争性结合垂体GnRH受体，快速抑制内源性LH水平，可以有效控制早发LH峰。而LH又是卵泡发育过程中重要的因素之一，过低的LH不利于卵泡期卵母细胞的发育。只有在适宜的LH范围内才能促进卵泡生长和提高卵母细胞质量[10-11]。且拮抗剂方案促排卵过程中反复的皮下注射给患者带来一定的痛苦和精神压力，并增加经济负担，对反复IVF/ICSI治疗的患者临床应用尚有一定的局限性。

本研究采用的低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案中，克罗米芬有恩氯米芬和珠氯米芬两种异构体。其中恩氯米芬与下丘脑的雌激素受体(ER)结合，抑制雌激素对下丘脑的负反馈作用，使内源性卵泡刺激素(FSH)增加，从而发挥促排卵作用[12-13]，同时珠氯米芬有轻微的雌激素样作用，其作用于垂体，可以增加垂体对促性腺激素释放激素激动剂的敏感性，进一步增加内源性FSH释放[14]，使得该刺激方案中Gn用量减少。本研究得到的该方案不同取卵周期Gn天数[(7.38±2.20)d～(9.47±3.09)d]、用量[(925.00±399.61)U～(1 155.80±461.78)U]，比较以往常规GnRH-a刺激方案Gn天数(12.5±1.8)d更短、Gn用药总量(3 107±1 377)U减少[15]，差异有统计学意义。该方案中不同取卵周期OHSS率(0～0.97%)均较低，此外安全、价廉的特点均为卵巢温和刺激方案的优势。

本研究中早发排卵周期36个，早发排卵率3.39%(36/1 063)，较以往文献报道的长方案周期早排率0～1.5%及拮抗剂方案的早排风险1.62%略高[16-17]。以往常规长方案刺激周期通过对垂体的降调节使得垂体脱敏，因而早发排卵极少见，但Gn使用时间长、Gn用量大。克罗米芬全程使用的刺激方案，延长克罗米芬使用的时间至扳机日，通过长时间恩氯米芬的抗雌激素作用，可以在下丘脑水平有效地阻断雌激素的正反馈作用，从而阻断早发LH峰。早发排卵发生的原因主要与早发的LH峰相关[18]，在此方案的应用过程中需密切监测LH水平。低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案在安全、价廉、舒适的基础上，其种植率、累积妊娠率及活产率并未下降，累积临床妊娠率大于55%，其中首次促排卵治疗周期和第2次促排卵治疗周期高于65%，累积活产率在60%左右，这与常规卵巢刺激方案文献中报道累积活产率相当[19]。第4取卵周期多胎妊娠率40%，与其他组比较差异有统计学意义，考虑应该与该组患者反复IVF治疗失败，故每次移植胚胎数较其他组增加有关。实践证明，低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案是行之有效的卵巢温和刺激方案。

既往报道由于克罗米芬可与子宫内膜雌激素受体结合，影响内膜的发育，内膜变薄[12-13]，也可通过影响子宫内膜组织结构[20]，影响妊娠的成功率。因此，大部分学者建议在克罗米芬使用的卵巢刺激方案中采用全胚冷冻后冻胚移植的策略。本研究中，于第1、2或第3取卵周期使用低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案的周期，新鲜周期行胚胎移植的比例在22.3%～26.4%(行鲜胚移植的取卵周期/总取卵周期)，于第4次促排卵周期使用此方案者鲜胚周期移植率达到75%，优胚率与其余3组比较差异有统计学意义，但该组例数较少无临床意义。低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案中是否选择鲜胚移植周期，需根据患者子宫内膜受克罗米芬影响而定。在本中心前期的低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的刺激方案实践中发现，有47.46%的患者在移植日子宫内膜厚度达9 mm以上，在给予鲜胚移植后获得近50%临床妊娠率[21]，说明克罗米芬对内膜的影响并不是绝对的。

反复IVF失败者是目前辅助生殖技术研究的热点。适时的预处理如生长激素[22]、抗氧化剂[23]、脱氢表雄酮[24]、宫腔镜检查[25-26]、内膜微创术[27]等对反复IVF失败者的妊娠结局有一定的改善，但是研究数量有限，目前的研究结果仍有一定的争议[28]。对前次IVF/ICSI-ET失败患者的进一步研究中发现，超长方案/改良超长方案中促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)的使用可以有效抑制内源性LH水平，避免卵泡的过早黄素化[29-30]，获得较多优质的胚胎，改善子宫内膜的容受性，进一步获得良好的妊娠结局[31]，其Gn用量与以往传统方案相当，目前该方案多用于子宫内膜异位症或子宫腺肌症合并不孕的患者中[32]。微刺激/自然周期方案采用接近自然生理状态的方案，不进行垂体降调节，获得每批卵母细胞中最优质的卵母细胞，从而取得良好的累积妊娠率[33-34]，但获得的优质卵泡数目有限，现多用于卵巢反应低下的患者。本研究中显示，低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案对多次IVF/ICSI治疗失败的卵巢功能正常患者，仍有较高的种植率、妊娠率及活产率，其种植率、累积临床妊娠率、活产率与首次行IVF/ICSI治疗的患者差异无统计学意义。

低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案在临床应用中有广阔的前景，在减少Gn用量及拮抗剂的使用，降低OHSS发生率的同时，仍然有良好的累积临床妊娠率。在卵巢功能正常、多次体外受精移植失败患者，采用低剂量Gn联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案Gn用量减少，累积妊娠率及活产率与常规卵巢刺激方案相当，能够减轻患者重复取卵周期的经济成本，较高的累积临床妊娠可以减轻多年不孕的精神压力。因此，低剂量促性腺激素(Gn)联合克罗米芬全程使用的卵巢刺激方案是卵巢功能正常、反复IVF/ICSI-ET失败者可选择的有效促排卵方案。

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[编辑：辛玲]

Applicationofmildovarianstimulationwithclomiphenecitrateandlow-dosegonadotropininIVF/ICSIcycles

HUANGCun，MENGYan，QIANYi，WUWei，ZHOUJie，CUIYu-gui，LIUJia-yin*

ClinicalCenterofReproductiveMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，theStateKeyLaboratoryofReproductiveMedicine，Nanjing210029

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.002

2016-12-16；

2017-04-20

国家自然科学基金青年基金(81200439)；江苏省“六大人才高峰”资助项目(2013-WSW-025)

黄存，女，安徽马鞍山人，主治医师，生殖医学专业.(*

，Email：jsivf111@126.com)