维生素C口腔崩解片的处方筛选研究

2017-10-17杨文娟董洋洋潘美玲常相娜

陕西科技大学学报 2017年5期

关键词：发泡剂片剂乳糖

杨文娟, 董洋洋, 潘美玲, 王兰, 龚频, 常相娜

(陕西科技大学食品与生物工程学院，陕西西安 710021)

维生素C口腔崩解片的处方筛选研究

杨文娟, 董洋洋, 潘美玲, 王兰, 龚频, 常相娜

(陕西科技大学食品与生物工程学院，陕西西安 710021)

以崩解剂、发泡剂、填充剂、矫味剂等辅料的组成比例以及主药添加量为考察内容，以崩解时限、口感等为考察指标，对维生素C(Vc)口腔崩解片的处方进行了筛选。结果表明，Vc口腔崩解片的最佳处方为Vc 15 g，可压性淀粉12 g，甘露醇3 g，乳糖9 g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)0.96 g，微晶纤维素(MCC)3.84 g，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)4.8 g，柠檬酸0.8 g，碳酸氢钠1 g，硬脂酸镁0.3 g，桔子香精0.45 g，阿斯巴甜0.75 g，粉末直接压片法制成200片.该处方制备的Vc口腔崩解片在30 s内崩解，制备工艺简单，口感适宜，主药Vc在30 min内释放完全.

口腔崩解片; 维生素C; 崩解时限; 处方

Abstract:Study on the composition and the ratio of disintegrants,vesicant,filler,corrigent and the amount of vitamin C to get the prescription about the vitamin C orally disintegrating tablets with the disintegration time and the tastes as the selection standard.The results showed that the best formulation of the vitamin C orally disintegrating tablets was 15 g vitamin C,12 g conpressible starch,3 g mannitol,9 g lactose,0.69 g low substituted hydroxypropyl cellulose(L-HPC),3.84 g microcrystalline cellulose(MCC),4.8 g crospolyvinylpyrrolidone (PVPP),0.8 g citric acid,1 g sodium bicarbonate,0.3 g magnesium stearate,0.45 g orange flavor and 0.75 g aspartame.The 200 pieces were produced by the direct powder compression.The orally disintegrating tablet scould be obtain the rapid disintegration time within 30 seconds and The process is simple,and the taste is suitable.Vitamin C was released completely in 30 minutes from the orally disintegrating tablets.

Keywords:oral disintegrating tablets; vitamin C; disintegration time; prescription

0 引言

口腔崩解片(orally disintegrating tablets),即在口腔内能迅速崩解的片剂,是口腔速释固体制剂的一种.患者不需要水即可将药物顺利服下.此剂型最适于儿童、老年、吞咽困难及不便取水服用的人群[1].目前这一剂型在解热镇痛药、抗抑郁药、抗过敏药等领域有药品上市.维生素C(Vc)又名抗坏血酸，是一类维持机体正常生理功能的必需物质，在氧化还原代谢反应中起调节作用[2]，其缺乏可引起坏血病，一般情况下Vc可通过饮食、水果、蔬菜等来源摄取，但在一些特殊环境或情况下摄取有困难，如条件恶劣的野外环境、患者吞咽困难等情况.因此，将Vc制成口腔崩解片，在不需饮水的情况下，可以使Vc快速崩解，进而吸收入血，以防治坏血病及满足Vc缺乏者的需要.

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药品

甘露醇,明月海藻集团；乳糖,天津市科密欧化学试剂有限公司；L-HPC、MCC、PVPP、微粉硅胶,安徽山河药用辅料股份有限公司；碳酸氢钠,天津市东丽区天大化学试剂厂；柠檬酸,天津市河东区红岩试剂厂；以上试剂均为分析纯.Vc,东北制药集团股份有限公司，HPLC测定纯度99.5%.

1.1.2 仪器

TDP单冲式压片机,上海天合制药机械厂；ZB-1E崩解仪,天津市天大天发科技有限公司；ZRS-8GD智能溶出仪,天津市天大天发科技有限公司；UV-1800紫外可见分光光度计,北京普析通用仪器有限公司.

1.2 方法

1.2.1 崩解时限的测定[3,4]

以水为介质，温度设定37±0.5 ℃，取Vc口腔崩解片1片于吊篮中，从接触水面开始计时，直至颗粒完全通过筛网，每批测定10片，记录平均崩解时间.

1.2.2 基础处方及制备方法的确定

根据文献及预实验[5,6]，原辅料60 ℃干燥，过80目筛，Vc与可压性淀粉、甘露醇、乳糖先混匀，再与处方量的MCC、L-HPC、PVPP、微粉硅胶、硬脂酸镁、阿斯巴甜、桔子香精，按照等量递增法混合均匀.主药Vc易氧化，对湿热敏感，故Vc口腔崩解片采用粉末直接压片法制备，调节片重为0.3 g，片剂直径为6 mm.

1.2.3 崩解剂筛选

基础处方中崩解剂为处方量16%，其中保持PVPP添加量8%不变，调节MCC/L-HPC(8%)添加比4∶1、6∶1、9∶1进行考察.

1.2.4 发泡剂的筛选

在MCC/L-HPC(4∶1、9∶1、6∶1)基础上，以枸橼酸/NaHCO3(0.8∶1)组成发泡剂，比较加入量1%、3%、5%、10%对崩解时间的影响.

1.2.5 填充剂的筛选

调节填充剂为处方量40%，其中保持可压性淀粉加入量20%不变，比较甘露醇/乳糖不同比例加入量对崩解时间及片剂成型的影响.

1.2.6 Vc添加量的考察

成人每日Vc摄取建议量为100 mg[7]，考虑到片剂成型及Vc摄取量，考察不同加入量Vc对口腔崩解片崩解的影响.

1.2.7 矫味剂的筛选

优良的口腔崩解片应口感好，没有明显的酸涩味，预实验中矫味剂为处方量2%，选择桔子香精/阿斯巴甜不同配比，以多位志愿者口感评价进行考察.

1.2.8 正交试验优化处方

根据单因素试验结果，设计正交试验对处方进行优化，以崩解剂加入量(A)、填充剂加入量(B)、发泡剂加入量(C)为考察因素，每个因素确定3个水平，因素与水平如表1所示.以崩解时限为评价指标，按L9(34)正交表进行试验.

表1 因素水平表

1.2.9 处方验证

按照正交试验优选处方制备3批样品，观察片剂成型、外观、口感，并测定崩解时间.

1.2.10 Vc含量测定[8,9]

(1)标准曲线的制备

取Vc原料药0.2 g，精密称定，以1%醋酸缓冲液溶解，制成25 mg/mL的对照品溶液，分别取0.1、0.2、0.4、0.8、1.0 mL置于25 mL容量瓶中，加1%醋酸缓冲液至刻度，在245 nm处测定吸光度.以吸光度A对浓度C进行线性回归.

(2)精密度试验

精密吸取对照品溶液(0.4 mg/mL)6份，按标准曲线项下操作，测定其吸光度.

(3)稳定性试验

精密吸取供试品溶液6份，按标准曲线项下操作，在不同时间间隔(0、30、60、90、120 min)分别测定其吸光度.

(4)加样回收率试验

精密吸取已知含量的供试品溶液6份，分别加入Vc 0.5 mg，精密称定，置25 mL容量瓶中，测定平均回收率.

(5)阴性对照试验

取不添加Vc的口腔崩解片10片，精密称定，以1%醋酸缓冲液溶解，过滤，取续滤液测定吸光度.

(6)供试品溶液制备及测定

取Vc口腔崩解片10片，精密称定，以1%醋酸缓冲液溶解，过滤，取续滤液为供试品溶液，测定吸光度代入回归方程，计算口腔崩解片中Vc含量.

1.2.11 溶出度测定

取Vc口腔崩解片10片，照溶出度测定法[10]，以1% 醋酸缓冲液为溶出介质，转速为100 r/min，依法操作，分别于1、3、5、10、20、30 min时，取溶液5 mL(并及时补液5 mL)，滤过，精密量取续滤液1 mL，加溶出介质稀释至100 mL，摇匀，在245 nm处测吸光度.计算溶出度.

2 结果与讨论

2.1 崩解剂的筛选

通过对MCC/L-HPC(8%)添加比4∶1、6∶1、9∶1的考察，结果表明，三种添加比制得的口崩片崩解时间均在30 s左右，无显著差异，结合文献[11，12]考虑加入发泡剂.

2.2 发泡剂的筛选

将发泡剂按照一定量加入，结果如图1所示.发泡剂可缩短口崩片的崩解时间，但随着发泡剂用量增大，崩解时间反而延长.故确定崩解剂为8%PVPP、8%MCC/L-HPC(4∶1)，发泡剂为3%枸橼酸/NaHCO3(0.8 ∶ 1).

2.3 填充剂的筛选

甘露醇/乳糖按照一定量加入，结果如图2所示.甘露醇/乳糖比例为1∶0.25、1∶1、1∶3三组的崩解时间相对较短.从口感比较，甘露醇/乳糖1∶3、1∶0.25两组片剂口感较甜、清凉感明显，但有少许砂砾感；从片剂硬度比较，除甘露醇/乳糖1∶3组外各组硬度小于2 kg/cm3.因此，将可压性淀粉用量减小到10%、5%，按甘露醇/乳糖1∶3、1∶0.25分别配比进行比较，结果发现，随着可压性淀粉用量的减少，片剂成型性较差，且有粘冲现象。故确定填充剂为20%可压性淀粉，20%甘露醇/乳糖(1∶3).

图1 不同加入量发泡剂对崩解时限的影响

图2 不同比例甘露醇/乳糖对崩解时限的影响

2.4 Vc添加量的筛选

Vc按照一定量加入，结果如图3所示.随着Vc加入量增大，崩解时间变化不显著.但由于Vc口感偏酸，口腔崩解片在口中呈现明显酸涩味.结合片剂用量，综合考虑，确定Vc添加量为处方量25%.

图3 不同添加量Vc对崩解时间的影响

2.5 矫味剂的筛选

矫味剂按照一定量加入，结果如表2所示.处方2、3有良好口感，但阿斯巴甜价格较桔子香精略高，因此，从节约成本考虑，选择处方3为宜.

表2 矫味剂筛选结果

2.6 正交试验结果

正交试验结果如表3所示，由极差R值可知，影响因素主次顺序为A>C>B，即崩解剂加入量是崩解时限最主要影响因素，发泡剂及填充剂的影响次之，Vc口腔崩解片处方最佳组合为A2B3C2.表4方差分析结果所示，崩解剂加入量对崩解时间的影响极显著.

表3 正交试验及结果

表4 方差分析表

注：F0.05(2,2)=19，F0.01(2,2)=99.

2.7 处方验证

按照正交试验优选处方制备Vc口腔崩解片，由3次平行试验结果可知，所得片剂色泽均匀、片面完整光洁，平均崩解时间为17.75 s，符合口腔崩解片要求.

2.8 Vc含量测定

2.8.1 方法学考察结果

(1)标准曲线

Vc标准品溶液按照一定量，测定结果如图4所示，Vc在浓度0.1～1.0 mg/mL线性关系良好.回归方程为A=0.793 3C+0.033 9(R=0.999 8).

图4 Vc标准曲线

(2)精密度试验结果

对照品溶液吸光度测定结果表明仪器精密度良好，RSD=1.08%(n=6).

(3)稳定性试验结果

供试品溶液吸光度测定结果表明供试品溶液在8 h内稳定，RSD=1.20%(n=6).

(4)加样回收率试验结果

加样回收试验结果表明，平均回收率为99.86%，RSD=0.59%(n=6).

(5)阴性对照试验结果

阴性对照试验结果表明，辅料对测定无干扰.

2.8.2 供试品溶液测定结果

取10片Vc口腔崩解片，经3次测定，平均每片口腔崩解片含Vc 40.2 mg.

2.9 溶出度测定

如图5所示，口腔崩解片在1 min可溶出Vc 86.42%，30 min时口腔崩解片中Vc释放达96.77%.

图5 Vc口腔崩解片溶出度结果

3 结论

口腔崩解片的制备方法较多，粉末直接压片法工艺简单、成本低、应用广，但对辅料要求高[13].MCC和L-HPC是常用崩解剂[14,15]，MCC可压性好，但溶胀性差，而L-HPC溶胀性好，在对崩解剂筛选时考察两者不同比例组合的崩解时限，但结果并不理想.为了改善片剂的水分渗透性，考虑将枸橼酸/NaHCO3作为发泡剂加入，结果发现随着发泡剂加入量的增加，崩解时限反而延长，其最佳加入量为处方量的3%.可压性淀粉单独做填充剂口感不佳，容易产生砂砾感，甘露醇水溶性好、口味甘甜、清凉爽口、但流动性差，用流动性较好的乳糖与其混合后，可使甘露醇的流动性明显改善，两者联合使用，可用于改善片剂口感及粉体流动性[16].

Vc口感酸涩，其口感是口腔崩解剂需要解决的问题之一.在填充剂筛选中，甘露醇、乳糖一定程度上改善了Vc的酸涩味，但仍需要添加矫味剂获得更理想的口感要求.阿斯巴甜是常用人工矫味剂，甜味足，热量低，但成本较一般甜味剂高，桔子香精为芳香剂，可以改善口感，因此将两者进行不同比例组合，确定最佳比例.

通过单因素试验及正交试验，筛选得到Vc口腔崩解片处方为：Vc15 g，可压性淀粉12 g，甘露醇3 g，乳糖9 g，L-HPC 0.96 g，MCC 3.84 g，PVPP 4.8 g，柠檬酸0.8 g，碳酸氢钠1 g，硬脂酸镁0.3 g，桔子香精0.45 g，阿斯巴甜0.75 g，按照等量递增法将物料混匀，于φ6 mm浅凹冲压片，控制片剂硬度2～3 kg，粉末直接压片法制成200片.所得片剂色泽均匀、片面完整光洁，平均崩解时间为17.75 s，符合口腔崩解片要求.

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