陈平华 蔡惠坚 余艳贞 顾世海(安徽一灵药业有限公司， 安徽 234200)

工艺管控

索非布韦合成工艺优化

陈平华 蔡惠坚 余艳贞 顾世海(安徽一灵药业有限公司， 安徽 234200)

本文优选了一种索非布韦的合成工艺。方法：以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基脲苷的剩余量和双取代杂质为指标，选择四氢呋喃的用量、格式试剂的用量、N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的用量为考察因素优选索菲布韦的合成工艺。结果：确定了反应的最佳投料比。结论：优选的合成工艺，其反应条件温和、原料易得、操作方便，具有收率高、副反应少、适合工业化生产等特点。

索非布韦；合成；工艺优化

Abstract:Objective：Optimize the synthesis process of sofosbuvir.Method ：With the amount of 2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyluridine and disubstituted impurity as index,the amount of tetrahydrofuran,format reagent and N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester were selected as factors to optimize the synthesis process of sofosbuvir.Result：Determine the optimum feed ratio of the reaction.Conclusion ：Optimized synthesis process,the reaction conditions are mild,raw materials are easy to obtain,and it is easy to operate,with high yield,less side effects and suitable for industrial production.

Key words:sofosbuvir; synthesis process; optimize the process

索非布韦(Sofosbuvir)是一种新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，作用靶点为HCV NS5B聚合酶，通过干扰病毒遗传物质RNA的合成从而终止HCV的复制[1]。该药由美国吉利德公司研发，并且于2013年12月6日上市[2]，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)[3]，是目前唯一的以NS5B聚合酶为靶点的上市药物，与其作用机制相同的其他药物因毒性问题在临床试验的过程中已终止或延迟[4]。

目前国内外文献对索非布韦的合成工艺报道较多，但大多合成步骤比较繁琐，反应时间长，收率较低。因此，我们设计了如下路线：将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基脲苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyluridine，SIM1)经 格 式 试 剂 去 质 子化后与N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester，

SIM2)发生取代反应制得目标化合物，然后通过选择合适的方式进行重结晶，得到产品。

1 材料

1.1 仪器

高效液相色谱仪Waters 2695；DFY-5/10低温恒温反应浴(南京予凯仪器设备有限公司)；……