李 季 王 策 吕心可 初贵富

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132001)

血栓弹力图对大面积脑梗死不同剂量抗血小板聚集药物疗效的评估价值

李 季 王 策1吕心可 初贵富

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132001)

目的应用血栓弹力图(TEG)评估大面积脑梗死急性期患者高、低剂量阿司匹林联用氯吡格雷对血小板抑制率的影响。方法回顾性纳入北华大学附属医院接诊的急性大面积脑梗死患者，并按阿司匹林口服剂量的不同分为低剂量组(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg)52例和高剂量组(阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg)62例。两组患者均于入院后开始服用阿司匹林及氯吡格雷，于服药第4天，采用TEG检测患者花生四烯酸(AA)途径血小板抑制率和二磷酸腺苷(ADP)途径血小板抑制率。比较两组患者血小板抑制情况及药物抵抗的发生情况。结果低剂量组AA抑制率及ADP抑制率与高剂量组均无统计学差异(均P>0.05)。低剂量组发生阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗与高剂量组无统计学差异(均P>0.05)。低剂量组脑梗死出血转化发生率与高剂量组无统计学差异(P>0.05)。结论对大面积脑梗死患者，TEG评价的低剂量与高剂量抗血小板聚集治疗对血小板抑制效果无明显差异。

血小板抑制率；大面积脑梗死；阿司匹林；氯吡格雷；血栓弹力图

急性大面积脑梗死是指梗死累及两个以上脑叶或梗死区域直径在4.0 cm以上的脑梗死，该病急性期死亡率40%以上〔1〕。急性大面积脑梗死患者血小板聚集率增高且血小板异常活化。阿司匹林及氯吡格雷联合抗血小板聚集治疗可有效降低血小板活化及血小板异常聚集。但大面积脑梗死具有特殊性，自然转归即有较高的颅内出血发生率，阿司匹林及氯吡格雷双抗治疗的具体方案尚无统一标准。血栓弹力图(TEG)近年来越来越多应用于对抗血小板聚集治疗的评估，相对于传统的血凝常规，它可反映凝血功能，同时还可反映抗血小板聚集效率及药物抵抗情况〔2，3〕。本研究采用 TEG 对急性期大面积脑梗死患者不同双抗治疗方案的疗效及药物抵抗情况进行评估。

1 对象与方法

1.1对象 回顾性连续纳入2015年12月至2016年11月北华大学附属医院住院治疗的急性大面积脑梗死患者114例，男50例，女64例；年龄34～74〔平均(53±11)〕岁；其中有高血压病史者54例(47.4%)，糖尿病史者12例(10.5%)，冠心病史者12例(10.5%)，脑卒中病史者47例(41.2%)，酗酒史者13例(11.4%)，长期吸烟史者38例(33.3%)。按照阿司匹林给药剂量的不同分为低剂量组和高剂量组。给药剂量分别为低剂量组每日拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，共52例；高剂量组每日拜阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg，共62例。两组一般资料无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较〔n(%)〕

1.2纳入与排除标准 纳入：①按《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014版》确诊急性脑梗死，并符合大面积脑梗死诊断标准；②发病至给药时间<7 d；③既往病史、生化指标完备。排除:①抗血小板聚集药物治疗禁忌证；②1个月内服用过阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集药物；③近1个月内应用抗凝药物者；④既往有严重心、肾、肺疾病者；⑤3个月内有脑、消化道及不可压迫部位出血史；⑥血小板计数减少(<10×109/L)、血友病等凝血功能障碍者;⑦服药依从性差者。

1.3治疗方法 高剂量组口服阿司匹林(商品名：拜阿司匹灵，拜耳医药有限公司，300 mg，1次/d)及氯吡格雷(商品名：波立维，赛诺菲安万特制药有限公司，75 mg，1次/d)，低剂量组口服阿司匹林(100 mg，1次/d)及氯吡格雷(75 mg，1次/d)，连续口服3 d。各组对血压、血糖、高同型半胱氨酸血症等缺血性脑卒中危险因素均个体化控制，控制颅内压，维持水和电解质平衡，预防和治疗并发症等。

1.4检测方法 所有入组患者入院后即服用阿司匹林加氯吡格雷，于服药后第4天晨起抽取静脉血4 ml，检测花生四烯酸(AA)途径诱导的血小板抑制率、二磷酸腺苷(ADP)途径诱导的血小板抑制率。采用TEG 仪(美国Haemoscope公司生产，型号：GE5000)检测。试剂包括高岭土、激活剂 F(由蝮蛇血凝酶和血小板XⅢa 因子混合而成)、AA 和 ADP。以上试剂均为Haemoscope 公司生产。将360 μl肝素化的全血置入TEG，TEG 软件自动计算生成血小板 AA 和ADP抑制率。

1.5评定标准 根据TEG说明书，口服维持剂量以上阿司匹林3 d后，AA抑制率<50%提示阿司匹林抗血小板作用不足，存在高血小板反应性(HPR)，即为阿司匹林抵抗；口服氯吡格雷后，ADP抑制率<30%提示氯吡格雷抗血小板作用不足，存在HPR，即属氯吡格雷抵抗。同时以2 w内复查头部CT观察两组出血性转化的发生情况。

1.6统计方法 应用SPSS17.0统计软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1抗血小板聚集治疗效果比较 高、低剂量组 AA 抑制率及 ADP 抑制率均无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组抗血小板聚集治疗效果比较

2.2各组阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗情况比较 两组114例患者中发生药物抵抗者17例，低剂量组发生阿司匹林抵抗4例(7.7%)，氯吡格雷抵抗4例(7.7%)；而高剂量组发生阿司匹林抵抗有 6 例(9.7%)，氯吡格雷抵抗者3例(4.8%)。 TEG提示阿司匹林与氯吡格雷均抵抗者3例，低剂量组1例(2.0%)；高剂量组2例(3.2%)。两组阿司匹林抵抗(χ2=0.768,P=0.302)及氯吡格雷抵抗(χ2=0.976,P=0.203)的发生率及双重药物抵抗发生率(χ2=0.654,P=0.107)均无统计学差异(均P>0.05)。

2.32 w内发生脑梗死出血转化的比较 2 w内入组患者有5 例发生出血转化，其中低剂量组2例(3.8%)，高剂量组3例(4.8%)。两组脑梗死后出血转化发生率无统计学差异(χ2=0.001，P=0.156)。

3 讨 论

大面积脑梗死多因主要动脉急性闭塞导致，且易在急性期(2 w内)出现梗死后出血，是一种毁灭性的疾病，死亡率和致残率很高。而在该病的发生、发展中血小板的活化扮演着重要角色，血小板异常活化、聚集及继发性栓子脱落栓塞血管引起脑梗死〔4〕。近年来抗血小板多中心、双盲研究表明，大面积脑梗死急性期应用抗血小板治疗，不增加患者症状性颅内出血的风险，同时可有效改善患者神经功能缺损评分，降低再发率及死亡率。尤其阿司匹林联合氯吡格雷疗效较单药疗效好。但急性期如何能更有效使用抗血小板聚集药物以控制病情进展? 根据美国神经重症监护学会《大面积脑梗死治疗指南(2015)》建议可联合服用阿司匹林(100 ～300 mg)与氯吡格雷75 mg治疗〔5〕，但目前国内关于抗血小板聚集药物的治疗方案尚无一致意见。但临床实践中部分应用小剂量阿司匹林的患者也存在阿司匹林抵抗，提示阿司匹林抵抗与其应用剂量无明显相关性。因此，有学者认为对于大面积脑梗死患者增加阿司匹林剂量可能风险大于获益〔6〕。但研究表明阿司匹林300 mg/d的负荷剂量可更有效地抑制AA途径的血小板聚集〔7〕。氯吡格雷能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，达到抑制血小板异常聚集的作用。对血小板ADP受体的作用是不可逆的。从药理作用上来说，阿司匹林和氯吡格雷能从不同途径抑制血小板的聚集过程，从而在脑卒中急性期抑制原发及继发的血小板异常聚集及血栓形成。临床药理学研究已证实阿司匹林及氯吡格雷应用3 d后即达稳定的血药浓度〔8〕。本研究发现大面积脑梗死患者应用300 mg/d与100 mg/d对血小板抑制效果无差异，且AA途径抑制药物剂量对ADP途径抑制率无直接影响。综上，本研究认为双抗方案中阿司匹林100 mg/d即为合理剂量。

目前阿司匹林抵抗的原因仍有待探究，但药物依从性、肥胖、代谢综合征、吸烟等原因被广泛报道。本研究中，在入组标准中将药物依从性差的患者排除，仍未发现大剂量阿司匹林可降低阿司匹林抵抗的发生。氯吡格雷抵抗近年来也成为心脑血管病研究热点，抵抗的原因集中在基因多态性、药物相互作用两部分。合用易出现药物抵抗的药物包括质子泵抑制剂、钙离子拮抗剂及他汀类药物。但目前FDA只给出氯吡格雷不宜与质子泵抑制剂的建议，且只限定奥美拉唑。其他两种药物与氯吡格雷的相互作用仍有争议。本研究也未提示大剂量阿司匹林降低氯吡格雷抵抗的发生，不排除样本量较小造成偏差。

大面积脑梗死是出血转化的重要危险因素，其转化风险是一般梗死的10倍以上〔9〕。目前梗死后出血的危险因素主要包括微血管损伤、血脑屏障不稳定、应用抗栓药物、脑微出血等几种理论。大面积脑梗死后微血管损害概率较大，再灌注后血细胞漏出导致出血。抗栓药物导致出血转化原因报道较多的包括：①长期应用抗栓药物导致小血管和血脑屏障的不稳定；②脑深部的微出血〔10〕；有报道称，大面积梗死患者应用阿司匹林等药物可增加微出血的风险，但引起出血转化仍无充分依据。更多的学者推测出血转化是抗血小板聚集药物、微出血、异常的血流动力学等共同作用的结果。但湘雅医院陈瑞丽〔11〕对大面积脑梗死急性期抗血小板治疗安全性的回顾性研究后认为大面积脑梗死急性期应用抗血小板聚集治疗不增加颅内出血风险，同时可改善神经功能缺损评分，提高日常生活能力评分。同时阿司匹林及氯吡格雷联合治疗效果较应用单药更好。本研究提示即便高剂量抗血小板聚集治疗也不增加大面积脑梗死患者出血转化风险。

TEG与常规凝血检查相比可提供较为全面的信息，准确反映体内凝血功能状态，具有简便、快速，敏感等特点，目前是一种实用、有效的监测手段，在大面积脑梗死患者早期治疗中采用TEG干预抗血小板聚集，能及时、准确地了解疗效及药物抵抗情况，由此指定个体化方案，有效改善患者预后。

1付享征.大面积脑梗死32例临床分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2008；13(1)：74-5.

2吴 琼，侯素云，张寒珏，等.血栓弹力图评价患者抗血小板药物抵抗的研究进展〔J〕.中华灾害救援医学，2016；4(5)：284-7.

3刘 玲，杨 昉，李 敏，等.血栓弹力图评价患者颅内外动脉狭窄支架置入术后抗血小板聚集药物的疗效〔J〕.中国脑血管病杂志，2012；9(2)：67-71.

4胡 勇，李 玲.21例大面积脑梗死患者的临床分析〔J〕.中国临床神经科学，2012；20(5)：572-4.

5王 宝，李玉骞，高 波，等.氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死的用药方法及疗效〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2013；16(19)：59-60.

6Wang TH，Bhatt DL，Topol EJ，etal.Aspirin and clopi-dogrel resistance：an emerging clinical entity〔J〕.Eur Heart J，2006；27(7)：647-54.

7王热华，林 峰，林诗泉，等.血栓弹力图评估阿司匹林和氯吡格雷血小板抑制率的临床应用〔J〕.中国老年学杂志，2013；33(17)：4111-2.

8Wenaweser P，Drffler-Melly J，Imboden K，etal.Stent thrombosis is associated with an impaired response to anti-platelet therapy〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005；45(11)：1748-52.

9谭 戈，刘 鸣，雷春燕，等.急性脑梗死后非溶栓患者出血转化的影响因素分析〔J〕.中国脑血管病杂志，2015；12(8)：409-14.

10Lyden PD，Zivin JA.Hemorrhagic transformation after cerebral ischemia：mechanisms and incidence〔J〕.Cerebrovasc Brain Metab Rev，1993；5(1)：1-16.

11陈瑞丽.大面积脑梗死急性期抗血小板治疗安全性及有效性回顾性研究〔A〕.中华医学会、中华医学会神经病学分会，中国脑血管病大会2014论文汇编〔C〕.2014：2.

〔2017-08-12修回〕

(编辑 曹梦园)

R743

A

1005-9202(2017)19-4780-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.039

吉林市科技局发展计划项目(2015年)

1 吉林省职业病医院

初贵富(1963-)，男，主任医师，主要从事急诊科临床研究。

李 季(1980-)，男，硕士，主治医师，主要从事神经内科疾病研究。