皮肤屏障与银屑病研究进展

2017-09-29郭慧敏张学军

实用皮肤病学杂志 2017年4期

郭慧敏，程晖，张学军

皮肤屏障与银屑病研究进展

郭慧敏，程晖，张学军

皮肤作为人体的第一道防线，对抵御外界有害因素的损伤以及维持人体内环境的稳态有着至关重要的作用。皮肤屏障的结构和功能与一些皮肤病的发生发展有着重要的联系。研究发现皮肤屏障功能受损可能是银屑病发生的重要诱因，然而皮肤屏障缺陷与银屑病发生的确切机制仍不清楚。该文主要对近年来皮肤屏障与银屑病的研究进展作一综述。

银屑病；皮肤屏障

[J Pract Dermatol, 2017, 10(4):224-226]

1 皮肤屏障结构与功能

1.1 皮肤角质层

皮肤由基底层、棘细胞层、颗粒层、角质层构成，角质层为皮肤最外层，镶嵌在细胞间连续性基质中，构成了角质层的屏障结构模型——“砖墙模型”[1]。皮肤的屏障功能主要由角质层完成，是防止外界物质进入人体和体内水分丢失的主要屏障。角质形成细胞胞质产生丝聚合蛋白水解产物参与角质层的水合作用[2]。角质形成细胞呈扁平状，具有长轴与表皮平行，并有着随表面波浪状起伏的特点，有助于其阻止细胞外基质过度伸展，从而减少水分丢失[3]。

1.2 皮肤角质化包膜

角质化包膜是一种脂质单层，脂质的主要成分是神经酰胺。角质化包膜主要由多种蛋白质组成，包括兜甲蛋白、小分子富含脯氨酸的蛋白、外皮蛋白、丝聚合蛋白等。这些蛋白之间相互连接，这一过程受到转谷酰胺酶的调控，但具体的调节机制尚未完全清楚[4]。在角质层中，角蛋白可以结合大量的水分，并通过角蛋白中间丝之间的二硫键来稳定，将水分封包在角质化包膜内，由此可见角质化包膜在皮肤保留水分的作用中至关重要。

1.3 皮肤脂质

皮肤脂质是构成角质层的重要部分。研究证明，皮肤脂质的主要组成成分如三酰甘油（triglycerides，TG）、角鲨烯（squalene）、神经酰胺（ceramides，CERs）、胆固醇（cholesterol，CHOL）、游离脂肪酸（free fatty acids，FFAs）等的含量、结构或比例的变化，均会影响皮肤屏障功能[5]。皮肤脂质可以防止皮肤内水分的丢失，同时在表皮吸收各种化合物的调节中起着非常重要的作用[6]。

2 皮肤屏障功能的调节

2.1 皮肤pH值的调节作用

健康皮肤的表面pH值偏酸性，为4～6[7]，但在皮肤的各个区域有所差别。皮肤酸碱值对角质层的完整性、角质形成细胞的脱落和内聚力有重要影响[8]。调控皮肤内聚力和完整性的主要丝氨酸蛋白酶有激肽释放酶5和7，角质层中pH值增高可使这些酶的活性增强，导致角化桥粒和它们的组成蛋白核心糖蛋白1降解，从而促进了脱屑过程[8]。pH值升高还可使经皮水分丢失量升高。此外，pH值还可影响皮肤脂质的形成，通过调节皮肤脂质形成的关键酶的活性，来影响皮肤脂质的形成。

2.2 钙离子

皮肤角质层细胞膜内外的钙离子相对浓度在皮肤屏障功能中起着重要的调节作用。钙离子在表皮细胞的分布呈梯度形式，研究发现在基底层钙离子的含量是可变的[9,10]。钙离子在表皮中的这种分布梯度在表皮的分化过程中起着至关重要的作用，从而可以调节皮肤的屏障功能[11]。有研究发现，Ca2+浓度的波动还会影响外皮蛋白（involucrin，IVL）、兜甲蛋白（loricrin，LOR）、丝蛋白酶原（flaggrin，FLG，中间丝相关蛋白的前体）的表达，所以细胞外Ca2+浓度对于皮肤屏障功能的形成至关重要[10]。

3 皮肤屏障功能与银屑病

3.1 皮肤屏障中免疫反应与银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，银屑病的发生与遗传因素、免疫因素、环境因素等密切相关，易于发生在有遗传易感性并长期暴露于环境刺激的人群中，其具体的发病机制尚未完全清楚。目前的研究认为银屑病的慢性炎症是由T淋巴细胞介导产生。有研究表明，银屑病斑块处角质形成细胞过度增生并发现在斑块处有大量CD 4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞浸润[12]。皮肤屏障不仅具有物理性防御作用，还参与免疫应答反应，皮肤中参与免疫应答反应的主要物质是抗菌肽，抗菌肽LL-37在银屑病炎症皮损中表达过量[13]。抗菌肽在银屑病的免疫反应中起着重要的作用，抗菌肽LL-37属于哺乳动物皮肤两大类肽的一种，具有抗细菌、抗病毒和抗真菌的活性，并具有细胞趋化、中性粒细胞抗菌功能、免疫递质诱导、炎症反应调节、上皮细胞活化、血管生成、上皮创伤修复和趋化因子分泌激活多种生物学功能[14]。研究表明，β防御素（β-defensins）是一种趋化因子受体，并发现Th17细胞参与银屑病皮损的发病机制，人类β防御素2（human beta defensin，hBD2）是由β防御素4基因（Beta defensin 4，DEFB4）编码的抗菌蛋白，连同其他抗菌肽，在银屑病表皮角质形成细胞内表达升高[15]。

3.2 皮肤屏障有关基因与银屑病

研究发现银屑病的发病基因中有一系列与皮肤屏障有关的基因，如晚期角化包膜基因3（late cornifed envelope gene 3，LEC3基因）、缝隙连接蛋白基因（gap juncition beta，GJB2基因）、DEFB4等[16]。其中晚期角化包膜（late cornifed envelope protein，LCE）类基因有6组基因组成（LCE1～6，共18个成员），其缺失与银屑病密切相关[17]。银屑病患者LEC3C和LEC3B基因的缺失导致皮肤屏障功能的破坏，造成大量抗原物质进入并引起炎症反应[18]。另外，有研究认为，LCE3B和LCE3C基因邻近区域32.4 kb片段，是表皮细胞特异性增强子，其缺失可能是银屑病发生的初始因素[19]。有研究认为银屑病与表皮防御素基因有关，其中7β防御素基因、6防御素基因位于8P23.1号染色体上[20]。银屑病皮损中人类β防御素2（human beta defensin，hBD）基因表达水平增加，银屑病患者皮损中β防御素水平升高使皮损感染的机会较多，可能也是潜在的促进炎症发展的因素[18]。在银屑病皮损中过表达的抗菌肽LL-37，可以作为自身抗原提呈给T淋巴细胞引起免疫反应，且这一途径依赖HLA-C*06:02，可能导致皮肤炎症和银屑病炎症的发生[21]。

3.3 皮肤屏障中蛋白与银屑病

研究表明，银屑病患者的皮肤屏障功能受损，银屑病患者的皮肤角质层角化异常，分化标志物早期表现为富含脯氨酸的蛋白、甲状腺球蛋白1（thyro globulin1，TG1）、角化桥粒（corneodesmosome，CDSN）等表达升高，晚期表现为丝聚合蛋白和兜甲蛋白表达降低[20]。丝聚合蛋白和兜甲蛋白是构成皮肤角质化包膜的主要成分。表皮炎症引起表皮增生导致角化不全，可能与银屑病发生有重要联系[18,20]。银屑病角化异常，早期分化标志物，如小的富含脯氨酸的蛋白、胱抑素和转谷氨酰胺酶1表达增加，晚期分化标志物，如兜甲蛋白、中间丝相关蛋白表达下降，这些将导致角质层形成异常，进而影响皮肤屏障功能[20]。皮肤屏障功能受损，导致皮肤抵御外界损伤能力下降，可造成大量抗原物质入侵，从而可能加重银屑病的炎症反应。银屑病皮肤屏障功能明显受损，患者皮肤经皮水分丢失量增多，并与疾病严重程度呈正相关。因此，恢复皮肤屏障功能，加强保湿是银屑病重要的辅助治疗手段之一[21]。

4 展望

近年来，皮肤屏障功能与银屑病的相关研究也越来越受关注，银屑病除与遗传因素、环境因素和免疫因素等多种因素相关，与皮肤屏障功能异常也有密切联系。其中，银屑病患者角质形成细胞异常增生和分化、经皮水分丢失量增多、皮肤屏障受损刺激炎症因子释放等皮肤屏障功能失调因素均参与银屑病的发生和发展。了解皮肤屏障的功能与银屑病的关系，不仅对银屑病发病机制的理解有重要作用，而且对治疗有很大帮助。

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Research progress of the relationship between skin barrier and psoriasis

GUO Hui-min，CHENG Hui，ZHANG Xue-jun
Institute of Dermatology; Department of Dermatology, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, China

As the frst line of defense, the skin plays an important role in resisting the harmful factors of the outside and maintaining the steady state of the environment in the human body. The structure and function of the skin barrier has an important relationship with the occurrence and development of some skin diseases. Previous studies have found that the damage of skin barrier function may be an important cause of psoriasis. However, the exact mechanisms underlying skin barrier defects and psoriasis occurrence remain unknown. This article reviews the recent studies on the relationship between skin barrier and psoriasis.

Psoriasis；Skin barrier function

R758.63

1674-1293(2017)04-0224-03