忽新刚 王留义 陈献亮

河南省人民医院全科医学科，河南 郑州 450003

·论著临床诊治·

利伐沙班治疗脑卒中后急性肺栓塞的疗效观察

忽新刚 王留义△陈献亮

河南省人民医院全科医学科，河南 郑州 450003

目的观察利伐沙班治疗脑卒中后高出血风险急性肺栓塞的疗效。方法选取脑卒中后高出血风险急性肺栓塞患者62例，随机分成2组。对照组31例给予低分子量肝素钠皮下注射和口服华法林序贯治疗，根据INR调整剂量；治疗组31例给予低分子量肝素钠皮下注射，口服利伐沙班10 mg，1次/d。比较2组治疗前和治疗1、3、6个月后的血气分析、血氧饱和度(SaO2)、呼吸困难VAS评分、圣乔治呼吸问卷评分和超声心动图检查，比较2组不良事件发生率。结果与治疗前比较，2组治疗后PaO2、PaCO2、SaO2、RVEF水平均有所升高，呼吸困难VAS评分、圣乔治呼吸问卷评分、PASP、MPAP、RAP和PVR水平均有所降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗后3、6个月PaO2、PaCO2、SaO2、RVEF水平较高，呼吸困难VAS评分、圣乔治呼吸问卷评分、PASP、MPAP、RAP、PVR水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论采用利伐沙班治疗脑卒中后高出血风险急性肺栓塞疗效满意，出血风险与常规抗凝相当。

利伐沙班；低分子量肝素钠；脑卒中；肺栓塞

脑卒中长期卧床患者存在多种并发症，如尿路感染、压疮、肺部感染等。其中肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是常见而严重的并发症之一，对于循环功能稳定的急性非大面积栓塞患者，首选抗凝治疗[1]。急性PTE治疗风险更大，出血风险较高。利伐沙班可直接抑制Xa因子，是临床上新型的抗凝剂[2]。本研究探讨利伐沙班治疗脑卒中后高出血风险急性肺栓塞患者，观察疗效及不良反应。现报道如下。

1 资料与方法

1．1一般资料我院2012-05—2016-05收治HAS-BLED评分≥3分的脑卒中后非大面积APE循环稳定患者62例。所有入选患者0.5～5 a长期卧床史，均有不同程度的呼吸困难、咯血、胸痛等症状，经心电图、超声心动图、血气分析、D-二聚体检查、螺旋CT肺动脉造影(CT-PA)等确诊为非大面积肺栓塞，符合2001年中华医学会呼吸病分会制定的肺栓塞诊断标准[3]。排除标准：(1)近期有活动性出血；(2)凝血机制障碍，严重未能控制的高血压；(3)严重肝肾功能不全；(4)近期有手术史。所有纳入病例采用随机表法分为治疗组与对照组，每组31例，2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1．2治疗方法2组均常规给予吸氧、止痛、绝对卧床等对症支持治疗。对照组：首先皮下注射低分子肝素钙5 000 U，q12h，1 d后加用华法林片3 mg，1次/d，根据国际标准化比值(INR)调整华法林剂量，低分子肝素钙和华法林至少重叠应用4～5 d，连续2 d测定国际标准化比率(INR)达2～3时，停用低分子肝素钙，单独口服华法林治疗。治疗组：首先皮下注射低分子肝素钙5 000 U，q12h，1 d后加用利伐沙班15 mg，1次/d，7 d后停止皮下注射低分子肝素钙，维持服用利伐沙班。总疗程3～6个月。2组每2周复查血常规和凝血功能检查，如发现INR延长>3.0 或持续血小板计数<10×1012个/L则停止用药。1．3观察指标分别记录治疗前和治疗6个月后下述参数：(1) PaO2、PaCO2和血氧饱和度(SaO2)；(2) 采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评价患者的呼吸困难症状，0分为无症状，100分为无法忍受的症状；(3) 圣乔治呼吸问卷评分(St George's respiratory questionnaire score，SGRQ)；(4)超声心动图参数：包括右心室射血分数(RVEF)，根据下腔静脉宽度和呼吸塌陷程度估测右心房平均压(RAP)、根据三尖瓣反流估测肺动脉收缩压(PASP)、根据肺动脉瓣前向血流和反流估测肺动脉平均压(MPAP)，并计算肺循环阻力(PVR)；(5)有症状的肺栓塞复发：治疗期间无明显诱因出现的胸闷、喘憋、心悸、胸痛、咯血、呼吸困难等临床症状，经心电图(ECG)、超声心动图(UCG)、血气分析、D二聚体(D-dimer)检查，螺旋CT肺动脉造影(CT-PA)等确诊为肺栓塞复发事件；(6)不良事件：包括各种出血事件及并发症。严重出血事件(定义为重要脏器的出血，眼内、颅内、腹膜后或椎管内出血；需要手术处理的出血事件或非手术部位出血需要输血≥2 个单位)、临床相关出血事件(定义为切口内明显的血肿形成或切口持续渗血、其他部位≥ 25 cm2的皮下血肿、鼻出血或齿龈出血≥5 min、≥50 cm2的皮下瘀斑、便血或肉眼血尿、咯血或呕血等)、并发症(包括但不限于药物过敏、注射部位血肿或皮肤坏死等)。

2 结果

2．1 2组临床指标比较治疗前2组临床指标差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组治疗后PaO2、PaCO2、SaO2水平均有所升高，而呼吸困难VAS评分、圣乔治呼吸问卷评分均有所降低；与对照组治疗后比较，治疗组治疗后PaO2、PaCO2、SaO2水平较高，而呼吸困难VAS评分、圣乔治呼吸问卷评分较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2．2 2组超声心动图血流动力学参数比较治疗前2组超声心动图血流动力学参数差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组治疗后PASP、MPAP、RAP、PVR水平均降低，RVEF水平升高(P<0.05)；与对照组治疗后比较，治疗组治疗后1、2、3个月PASP、MPAP、RAP、PVR水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)；而LVEF水平变化治疗后1、2、3个月2组比较差异均无统计学意义 (P>0.05)。见表2。

表2 2组血流动力学参数比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2．3 2组肺栓塞复发率和不良反应发生率比较治疗组与对照组分别有2例和7例出现有症状的静脉血栓栓塞复发(HR：0.29，95%CI：0.09～0.39，P<0.05)；治疗组出现下肢>50 cm2的皮下瘀斑4例，对照组为6 例；对照组出现注射部位血肿5例，2组均无消化道或泌尿道出血，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义 (P>0.05)。

3 讨论

肺栓塞是脑卒中常见而严重的并发症。脑卒中后遗症患者多长期卧床，全身血流缓慢，双下肢静脉尤甚。同时，脑卒中患者多存在凝血功能异常，部分患者可能存在高凝状态，这些都是肺栓塞发生的高危因素。对于确诊急性肺栓塞的患者，应该根据病情，立即选择合适的手段进行治疗[4-6]。目前的治疗手段包括内科、外科和介入治疗。对于次大面积肺栓塞患者，如果血流动力学指标稳定，首选抗凝治疗。

目前，临床上最常用的肺栓塞抗凝药物包括低分子肝素和华法林。低分子肝素采用皮下注射给药，具有半衰期长、出血危险性小及疗效肯定的优点[7]。但由于给药方式的限制，以及存在血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)发生风险等原因，限制了其在长期家庭治疗中的应用。华法林作为传统抗凝药，口服给药，具有半衰期长和蛋白结合率高的优点；但由于起效慢，不同人种和个体代谢差异大，且容易受食物和药物的干扰，安全窗较窄，需要频繁检测INR并据此调整剂量，从而限制其应用。抗凝治疗最严重的并发症即出血，本研究所纳入病例均为HAS-BLED评分≥3分，属于高出血风险人群。因此对此类患者选择合适的抗凝治疗尤为关键[8]。

利伐沙班作为新型抗凝药物，可以直接拮抗内、外源性凝血途径的关键因子——Xa因子，因此具有较好的抗凝作用。同时，利伐沙班尚具有可口服给药、不受其他药物和食物影响、无需监测INR值等优点[9]。本研究显示，治疗后利伐沙班治疗组临床指标明显优于华法林组，肺栓塞复发率低于对照组，2组出血发生率比较差异无统计学意义，均未观察到致命性出血的发生，与既往研究结果一致[10]。

需要指出的是，本研究之所以未观察到明显出血病例，与医护人员在定期复诊中反复强调监测INR值的重要性有关。这一点在使用华法林治疗的患者中尤为重要，因国内华法林缺乏灵活剂量选择，因此较难有效调整用药剂量。这也是患者复诊时提出来的长期治疗所面临的最多意见，同时也是降低患者治疗依从性的最重要原因。

综上，利伐沙班用于存在脑卒中后高出血风险的急性非大面积肺栓塞患者，抗凝疗效确定，与华法林疗效接近，部分临床指标甚至优于华法林，治疗期间无需调整剂量及监测凝血功能，值得进一步推广应用。

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(收稿2017-01-02)

责任编辑：张喜民

Therapeuticeffectofrivaroxabanonacutepulmonaryembolisminischemicstrokepatients

HuXingang，WangLiuyi，ChenXianliang

DepartmentofGeneralMedicine，thePeople'sHospitalofHenanProvince，Zhengzhou450003，China

ObjectiveTo investigate the effectiveness of rivaroxaban on acute pulmonary embolism in ischemic stroke patients with high risk of hemorrhage．MethodsIn a randomized controlled trial，sixty-two ischemic stroke patients with acute pulmonary embolism and high risk of hemorrhage were randomly assigned into two groups：study group and control group．Control group (31 cases)

subcutaneous injection of low molecular weight heparin (LMWH) once 12 hours，of which the dosage was adjusted with weight，one to three days later subsequently followed with warfarin，which the dosage was adjusted with INR，while the study group (31 cases) received oral rivaroxaban 10 mg once daily．Changes of PaO2，PaCO2，SaO2，visual analogue scale(VAS) for dyspnea，the St．George's respiratory questionnaire score(SGRQ)，and echocardiography parameters before and 1，3，6 months after treatment were observed in both groups．The incidence of bleeding event or adverse event was compared between the two groups．ResultsThree and six months after the treatment，patients in both groups had a increased level of PaO2，PaCO2，SaO2，and right ventricular ejection fraction (RVEF)；and a decreased level of VAS for dyspnea，SGRQ score，pulmonary artery systolic pressure(PASP)，mean pulmonary artery pressure(MPAP)，right atrial pressure (RAP)，right ventricular pressure (RVP)(P<0.05)．When compared with the control group，PaO2，PaCO2，SaO2，and RVEF levels were significantly higher，and VAS for dyspnea，SGRQ score，PASP，MPAP，RAP，PVR were significantly lower in the study group (P<0.05)．The incidence of bleeding event or adverse event of the 2 groups was similar (P>0.05)．ConclusionOral rivaroxaban therapy was effective for ischemic stroke patients with acute pulmonary embolism and high risk of hemorrhage after stroke．The risk of bleeding was similar to the conventional injection with LMWH．

Rivaroxaban；Low molecular weight heparin；Stroke；Pulmonary embolism

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.15.010

R743.34

A

1673-5110(2017)15-0032-04

△通信作者：王留义(1965-)，博士，主任医师。研究方向：社区慢性病系统管理、全科医生规范化培养。Email：hxg304@163．com