王大平，陈真文

(西南药业股份有限公司，重庆 400038)

盐酸美沙酮口服溶液沉淀研究

王大平，陈真文

(西南药业股份有限公司，重庆 400038)

目的：研究盐酸美沙酮口服溶液在临床使用中产生的絮状沉淀。方法：通过滴加酸碱试验和沉淀溶解试验来分析沉淀物质；通过冻融试验，考察影响沉淀产生的因素。结果：沉淀是山梨酸钾及其相关杂质与盐酸美沙酮形成的复合物。结论：不同合成工艺、不同晶型的山梨酸钾与盐酸美沙酮的相容性不一致，通过改变山梨酸钾厂家可解决沉淀问题。

盐酸美沙酮口服溶液；沉淀；山梨酸钾；冻融试验

盐酸美沙酮为μ阿片受体激动剂，属于麻醉镇痛药。20世纪60年代初期在美国发现此药具有治疗海洛因依赖脱毒和替代维持治疗的药效作用，在以后的几十年中取得了满意的效果。1993年，我国卫生部颁布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》，美沙酮作为戒毒治疗的首选药物[1]。

但在近两年的临床应用中，笔者发现某些批次的盐酸美沙酮口服溶液在贮存过程中，初期会在溶液中悬浮大量的絮状沉淀，随后在瓶底产生灰褐色的沉淀。为此，笔者展开了相应的研究。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

1.1.1 仪器

冰箱：杨子江BCD-212K型冰箱；微粒测定仪：天津康汇洪美科技有限公司，JWG-6A智能微粒检测仪；高效液相：岛津LC-20AT津；稳定性试验箱：重庆永生试验仪器厂，型号为SHH-250SD。

1.1.2 试剂

盐酸美沙酮：天津市中央药业有限公司；胭脂红、柠檬黄：均为上海染料有限公司；山梨酸钾，其中A厂家为广西某生产企业提供，另一B厂家为湖南某生产企业提供；盐酸：成都华邑药用辅料制造有限责任公司；氢氧化钠：重庆川东化工(集团)有限公司。

1.2 实验方法

1.2.1 美沙酮与盐酸美沙酮的互变试验

(1)取盐酸美沙酮原料适量，用水溶解成含盐酸美沙酮为1 mg/mL的溶液，先用1 mol/L氢氧化钠适量进行滴加，再用1mol/L盐酸适量进行滴加。

(2)取车间样品(澄清溶液)，同法操作。

(3)取沉淀适量，加水使成悬浮液，先用1 mol/L氢氧化钠适量进行滴加，在用1 mol/L盐酸适量进行滴加。

1.2.2 沉淀溶解试验

取沉淀适量，加水使成悬浮液，分为两份，其中一份电炉加热煮沸，再加1mol/L盐酸适量，再煮沸；另一份先加1mol/L盐酸适量，再用电炉加热煮沸。

1.2.3 HPLC分析沉淀物质

配制山梨酸钾溶液、盐酸美沙酮溶液、沉淀溶解后的溶液，分析沉淀物质。按《中国药典》2015版中收载的“盐酸美沙酮口服液”质量标准方法，进样分析色谱图。

1.2.4 不同山梨酸钾浓度、不同pH值对沉淀的影响

按处方配制样品溶液1000 mL，分成10份，其中5份含山梨酸钾为处方量，并将pH值调成3～7系列梯度；另5份含山梨酸钾为处方量的2倍，并将pH值调成3～7系列梯度。山梨酸钾为B厂家提供。具体样品编号如表1。

表1 样品pH值、山梨酸钾浓度与对应编号

将上述溶液121℃，灭菌15min后，按化学药物稳定性试验指导原则进行试验：每次循环是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，循环3次。

1.2.5 不同厂家山梨酸钾的研究

按处方配制10 L溶液，其中5L使用B厂家山梨酸钾，另5L使用为A厂家山梨酸钾(样品批号为20160501)。其工艺均为先加热煮沸定量的水，冷却后再加原辅料。配制好的溶液进行冻融试验，并分析不溶性微粒。

1.2.6 不同生产工艺对沉淀的影响

按处方配制10 L溶液，山梨酸钾为A厂家的样品。其中5L配制工艺采取先煮沸定量的纯化水，待冷却后再加原辅料，样品批号为20160502；另5 L为先加热煮沸纯化水，趁热溶解原辅料，样品批号为20160503。配制好的溶液进行冻融试验，并分析不溶性微粒。

山梨酸钾为B厂家的样品，同法操作。

1.2.7 稳定性试验

将20160501、20160502、20160503样品进行加速和长期稳定性试验。

加速试验的放置条件为：温度40℃±2℃，湿度75%RH±5%RH。检查外观性状、pH值、含量，不溶性微粒测定。

长期试验的放置条件为：温度25℃±2℃，湿度60%RH±5%RH。检查外观性状、pH值、含量，不溶性微粒测定。

2 结果

2.1 美沙酮与盐酸美沙酮的互变试验结果

见表2。

表2 美沙酮与盐酸美沙酮的互变试验结果

2.2 沉淀溶解试验结果

(1)沉淀混悬液140 mL，加热，部分溶解，但出现灰黑色沉淀，再加1 mol/L盐酸 20 mL，继续加热，灰黑色沉淀不溶。

(2)沉淀混悬液140 mL+1 mol/L盐酸20 mL，沉淀不溶；电炉加热煮沸，完全溶解。

2.3 HPLC法分析沉淀物质结果

配制山梨酸钾为1.2 mg/mL的溶液，盐酸美沙酮为1.0 mg/mL的溶液，沉淀按1.2.2中的方法，先加盐酸再加热溶解后，调pH值到6.0左右的溶液，过滤，按药典收载的方法各取10μL进样，色谱图见图1。

A为盐酸美沙酮对照品；B为辅料；C为沉淀

图1 沉淀色谱图

Fig.1 Precipitation chromatogram

2.4 不同山梨酸钾浓度和不同pH值对沉淀影响的结果

见表3。

表3 不同山梨酸钾浓度和不同pH值的结果

2.5 不同厂家的山梨酸钾的研究结果

见表4。

表4 不同厂家山梨酸钾的研究结果

2.6 不同生产工艺的研究结果

见表5。

表5 不同生产工艺结果

2.7 稳定性试验结果。

在加速和长期试验6个月时，3批样品均澄清透明，pH值、含量、不溶性微粒均在0月的数据左右波动。

3 讨论

3.1 沉淀物质分析

盐酸美沙酮在酸性条件下(7.0以下)，在水中的溶解度可达120 mg/mL。当加入氢氧化钠使溶液的pH值在8.0以上后，盐酸美沙酮变为美沙酮，后者的溶解度低于盐酸美沙酮，因此溶液立刻浑浊，产生美沙酮沉淀；当再次加入盐酸后，美沙酮全部变为盐酸美沙酮而使溶液澄清。

山梨酸在水中微溶, 而山梨酸钾(钠)却极易溶于水[2]。含絮状沉淀的的盐酸美沙酮口服液在刚加入氢氧化钠时，沉淀绝大部分溶解，推测可能是沉淀中含的山梨酸生成了可溶性钠盐；继续滴加氢氧化钠，则由于盐酸美沙酮变成了美沙酮而浑浊；当再滴加盐酸时，溶液又因美沙酮变为盐酸美沙酮而澄清；在此过程中，一直有一小部分灰黑沉淀，既不溶于酸，也不溶于碱。

由溶解实验可知，先加热，会使部分絮状沉淀变为灰黑色沉淀，再加酸，灰黑色沉淀不溶解；而若先加酸，再加热，则沉淀全部溶解。

由色谱图可知，絮状沉淀物经溶解过滤后经HPLC分析，其中的可溶解成分为山梨酸根和盐酸美沙酮。

综上所述，絮状沉淀可分为两部分，一部分是山梨酸钾中引入的山梨酸与盐酸美沙酮形成的可逆的复合物，另一部分可能是山梨酸钾带入的其他杂质与盐酸美沙酮在高温或其他情况下形成的不可逆的复合物。

3.2 影响沉淀产生的因素

絮状沉淀为初步推测为山梨酸钾及其相关杂质与盐酸美沙酮形成的复合物，说明两者的相容性在该工艺条件下不好。为此，笔者研究了不同山梨酸钾浓度、不同pH值对沉淀的影响。由2.4的结果可知，pH值、山梨酸钾浓度等均是影响沉淀形成的重要因素，原因是：pH值越低，或山梨酸钾浓度越高，其山梨酸钾中含山梨酸及杂质的量就越大，越易形成絮状沉淀。

回顾之前的生产情况，发现一个现象：出现絮状沉淀的批次均在2015年9月后，该时间点刚好是山梨酸钾由广西某厂家(A厂家)更换为湖南某厂家(B厂家)的时间点。进一步分析两个厂家的原料检验报告可知，A厂家的山梨酸钾为“白色颗粒”，B厂家的山梨酸钾为“类白色结晶粉末”；同时前者在水中的溶解速度快，而后者的溶解速度慢。由此推测，两厂家产品的合成工艺、晶型不一致而导致结果不一致，由2.5的结果可知，A厂家的山梨酸钾与盐酸美沙酮相容性良好，其配制的产品经冻融后澄清透明；而B厂加家配制的产品经冻融后浑浊。

一般而言，温度也是一个影响化学反应的重要因素。由2.6可知，B厂家的山梨酸钾受温度的影响大，而A厂家几乎不受温度的影响。

由稳定性研究可知，用A厂家的山梨酸钾进行配制，其pH值控制在6.5左右时，可解决盐酸美沙酮口服溶液出现絮状沉淀的质量问题，保障临床用药的安全有效。

[1] 徐雪荣,赵龙飞.盐酸美沙酮口服液应用浅析[J].新疆医学,2013,43:107-109.

[2] 侯惠民.药用辅料应用技术[M].2版.北京:中国医药科技出版社，2002：351-352.

(本文文献格式：王大平，陈真文.盐酸美沙酮口服溶液沉淀研究[J].山东化工,2017,46(7):48-51.)

The precipitation Study on Methadone Hydrochloride Oral Solution

WangDaping,ChenZhenwen

(Southwest Pharmaceutical Co.,Ltd.,Chongqing 400038,China)

Objective: To study the flocculent precipitate of methadone hydrochloride oral solution . Methods: The precipitated substances were analyzed by dropping acid-base test and precipitation dissolution test. The factors influencing the precipitation were investigated by freeze-thawing test. Results: Precipitation is a complex of potassium sorbate and its related impurities with methadone hydrochloride. Conclusion: The potassium sorbate of different synthesis process, different crystal form and methadone hydrochloride compatibility is inconsistent,and the problem can be solved by changing the potassium sorbate manufacturers。

methadone hydrochloride oral solution;precipitation;potassium sorbate;freeze-thaw test

2017-02-21

王大平(1975—)，女，重庆人，中级工程师，从事药品工艺技术管理工作。

TQ463

A

1008-021X(2017)07-0048-04