李磊 刘建勋 郭浩 任建勋

[摘要]周细胞是广泛分布于全身微血管壁的结构细胞，和内皮细胞一起构成微血管和组织间隙的屏障。周细胞通过细胞连接或旁分泌信号与微血管内皮细胞对话，在调控微循环血流量、微血管通透性及血管新生等方面发挥重要作用。多种疾病的微血管病变伴随周细胞结构和功能异常，周细胞的调控成为研究热点。中医学认为微血管病变属于络脉受损，气血瘀滞于络脉导致的脏腑功能异常。中医药干预微血管病变周细胞改变取得了一些进展，如益气活血类中药对于糖尿病视网膜病变微血管周细胞具有较好的改善作用。但是，中医药在微血管病变周细胞研究中也存在着研究领域局限、研究技术和方法不精确及机制阐述深度不足等问题。该文将从周细胞的生物学特征、周细胞与微血管病变及中医药研究进展展开综述，旨为微血管病变周细胞研究及其中医药防治研究提供参考。

[关键词]周细胞；微血管疾病；中医药

Recent advances on pericytes in microvascular dysfunction and

traditional Chinese medicine prevention

LI Lei1，2， LIU Jianxun1，2*， GUO Hao1，2， REN Jianxun1，2

（1 Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China；

2. Beijing Key Laboratory of Chinese Materia Pharmacology， Beijing 100091， China）

[Abstract]Pericytesis a kind of widespread vascular mural cells embedded within the vascular basement membrane of blood microvessels， constituting the barrier of capillaries and tissue spaces together with endothelial cells Pericytes communicate with microvascular endothelial cells through cell connections or paracrine signals， playing an important role in important physiological processes such as blood flow， vascular permeability and vascular formation Pericytes dysfunction may participate in some microvascular dysfunction， and also mediate pathological repair process， therefore pericytes attracted more and more attention Traditional Chinese medicine suggests that microvascular dysfunction belongs to the collaterals disease； Qi stagnation and blood stasis in collaterals result in function imbalance of internal organs Traditional Chinese medicine （TCM） has shown effects on pericytes in microvascular dysfunction， for example qi reinforcing bloodcirculation activating medicines can reduce the damage of retinal pericytes in diabetic retinopathy However， there are some limitations of research fields， inaccuracy of research techniques and methods， and lack of mechanism elaboration depth in the study of microvascular lesion pericytes This paper reviewed the biological characteristics of pericytes and pericytes in microvascular dysfunction， as well as the intervention study of TCM on pericytes The article aims to provide reference for the research of pericytes in microvascular dysfunction and the TCM study on pericytes.

[Key words]pericytes； microvascular dysfunction； traditional Chinese medicine

周細胞（pericytes，PCs）又称Rouget细胞或壁细胞，是广泛分布于全身微血管壁的结构细胞，其和内皮细胞一起构成微血管和组织间隙的屏障。近年来，研究显示周细胞与微血管内皮细胞不仅在解剖结构上紧密联系，还能通过细胞连接或旁分泌信号与内皮细胞对话，起到调控微循环血流灌流量及微血管通透性、调节血管新生和创伤愈合、维持微血管紧张度等作用[12]。周细胞功能失调及结构异常和很多微血管性疾病紧密相关，如糖尿病视网膜病变、冠心病、高血压以及肿瘤血管新生等[3]。随着周细胞调控微血管结构和功能研究的深入，周细胞在多种疾病中的作用及其潜在的治疗策略越来越引起研究者的关注[45]。现代中医认为微血管病变属于“络脉”病变的范畴，其主要病变基础为络脉损伤，以气血瘀阻为特征，以脏腑功能障碍为临床表现的一系列病症[67]。近年来，中药在防治微血管病变周细胞改变方面取得了一定进展。该文将从周细胞的生物学特征、周细胞与微血管病变及中医药研究进展进行综述，为微血管病变周细胞研究及其中医药防治研究提供参考。endprint

1周细胞的生物学特征

11周细胞形态与分布周细胞是因围绕微血管的解剖位置而被定义的，不同组织中其分布密度、细胞表型与分化特性有所不同，然而不同组织来源的周细胞均具有调节内皮细胞的共同特性[1]。典型的成熟组织内周细胞位于微血管内皮细胞的外侧壁，细胞核突出呈椭圆形，少量胞浆围绕核周。其胞浆发出长长的手指状突触，沿微血管长轴方向延伸到多个微血管内皮细胞外侧壁表面，突触逐渐分枝变细末端环绕微血管，对微血管管腔起到支持作用[8]。周细胞分布于微血管内皮细胞和基底膜之间，与微血管内皮细胞有多种连接形式，如紧密连接、缝隙连接、钉槽复合体和黏着斑等[9]。一直以来周细胞仅在微血管周围发现，最近的研究显示在大血管同样存在周细胞样细胞（adventitial pericytelike progenitor，APs），这些周细胞样细胞位于大血管的外膜中及外膜滋养血管周围[1011]。

周细胞在组织器官中的分布密度具有较大差异，视网膜和中枢神经系统的周细胞与微血管内皮细胞的比例高达1∶1，在肺微循环的比例为1∶10，在骨骼肌的微血管仅为1∶100。一般认为普通组织中周细胞与内皮细胞的比率在1∶1～1∶10，周细胞在血管内皮细胞上的覆盖率在10%～70%[12]。周细胞在不同组织器官分布密度的差异与其调控毛细血管屏障、内皮增殖及维持毛细血管张力及直径的等生理作用是一致的。一般认为，周细胞数量越多、被覆盖率越高，微血管的屏障功能越好[13]。

周细胞的来源与分化目前尚存在争议，但多数学者认为血管周细胞是一种原始的间充质细胞，具有多种分化潜能。研究显示周细胞有多种来源，在胚胎时期及出生后均能产生。大部分的脑组织及胸腺周细胞来源于外胚层的神经嵴细胞，肠、肺脏及肝脏的血管周细胞来源于间皮细胞，冠状动脉周细胞可能来源于中胚层分化而来的心外膜细胞[1415]。

12周细胞鉴别周细胞在不同器官及其不同发育阶段存在多种抗原表达，如α平滑肌肌动蛋白（αSMA），神经胶质抗原（NG2）、血小板源生长因子β受体（PDGFβ）、CD13、CD34、CD146、氨肽酶（AP）A和N、肌间线蛋白（des）及蛋白信号转导调节因子5（RGS5）等[9， 16]。周细胞还表达多能干細胞的一些抗原，如八聚体结合转录因子4 （OCT4）、性别决定区Y框蛋白2（SOX2）及同源域蛋白（NANOG）等。值得注意的，周细胞不表达内皮细胞的标记物——血管性血友病因子（vWF）及CD31，也不表达星形胶质细胞的标记物——胶质纤维酸性蛋白（GFAP）[16]。

然而，目前尚无单一标记分子可以特异的标记所有组织的周细胞，上述的标记分子会随着周细胞的组织分布、发育分化、病理反应及体外培养等因素发生表达变化，因此识别组织中的周细胞仍是一个挑战。比如，平滑肌细胞与周细胞的鉴别就存在着解剖位置邻近、离体培养形态相似以及具有共同的抗原表达（αSMA）等困难。除此之外，部分周细胞离体培养后其抗原表达发生变化，比如人CD34+，CD31-/CD146-周细胞体外培养后，在扩增过程CD34表达降低[10]。

目前鉴别周细胞需要联合多种观察方法，如通过形态学观察与血管内皮细胞的定位关系，采用2个以上的周细胞标记分子的多重标记法、高分辨激光共聚焦显微镜观察等[13]。在周细胞体外研究中的最佳鉴别方法是细胞功能测定，可以与细胞表型相似的平滑肌细胞分别出来[17]。与内皮细胞共培养进行的血管生成作用的实验是常见的鉴别周细胞的方法，周细胞可以促进血管内皮细胞形成管腔并维持其稳定性[18]。

2周细胞的功能

21调节微血管稳定性与渗透性周细胞在维持微血管结构完整和功能方面正常具有重要作用。在脑组织中，周细胞缺失会导致内皮细胞增生和结构异常，增加微血管直径、渗透率和漏出，最终导致出血等并发症，证明了周细胞在维持微血管稳态中的作用[19]。周细胞在形成和维持血脑屏障功能中具有重要作用，周细胞在中枢神经系统的分布比例为各器官中最高，体外研究实验显示周细胞可以增加内皮细胞的屏障功能[9]。同时周细胞可通过直接的物理连接或自分泌与旁分泌信号通路与内皮细胞、神经细胞及星形胶质细胞联系，调节血脑屏障的渗透率、脑血流及应激反应[20]。

22调节血管新生与成熟周细胞在正常状态时处于静止期维持微血管稳态，当需要时，会向促血管生成状态转化，这涉及多种与内皮细胞通相互作用调节血管新生与血管成熟的信号通路参与。其中，血小板衍生生长因子B/血小板衍生生长因子受体β（PDGFB/PDGFRβ）、转化生长因子β/ALK1/5（TGFβ/ALK1/5）、血管生成素1/Tie2（Angl/Tie2）、Jagged1/Notch等信号通路对周细胞募集、血管新生及肿瘤形成等病理生理过程具有重要调节作用。

PDGFB/PDGFRβ信号通路在血管新生的周细胞募集过程发挥关键作用，PDGF由血管内皮细胞合成分泌，并与在周细胞表面表达的PDGFRβ相结合，促进周细胞的增殖与迁移，加速心血管改建、稳定和成熟。敲除小鼠PDGFB或PDGFRβ基因均导致微血管周细胞缺失与血管功能异常，并且2种基因敲除小鼠的血管表型及围产期死亡率几乎相同[21]。

TGFβ有TGFβⅠ和TGFβⅡ 2种丝氨酸/苏氨酸激酶受体，TGFβ首先和TGFβⅡ结合形成二元复合物，随后与TGFβⅠ结合并将其磷酸化，从而启动胞内的信号传导通路[22]。TGFβⅠ型受体包括激活素受体样激酶1（ALK1）及激活素受体样激酶5（ALK5）。ALK1主要表达在内皮细胞与血管生成相关，ALK5可在内皮细胞和周细胞表达。Smads蛋白是将TGFβ信号从细胞表面受体传导至细胞核的转导分子，有9个成员，分别命名为Smad 1～9。通过激活ALK1/Smad1/5可以促进内皮细胞增殖与迁移，而激活ALK5/Smad2/3促进内皮细胞成熟与保持稳态[23]。周细胞在成功的募集和吸附后，通过激活ALK5/Smad2/3抑制新生的血管内皮细胞增殖、促进内皮细胞与基底膜成熟与稳定等作用保持新生血管稳态[2425]。endprint

Tie2是酪氨酸激酶受体，其配体Ang1是强效的血管保护剂，Angl/Tie2信号通路在血管生成如新生血管的形成、重塑、成熟等过程中发挥重要的调节作用[9]。Angl由微血管周细胞表达，激活位于内皮细胞的Tie2受体，Tie2活化的内皮细胞可吸引血管平滑肌细胞、周细胞等迁移、包围、支持内皮细胞形成完整的血管壁，从而促进血管生成， 同时通过细胞与细胞、细胞与基质等相互作用维持血管结构的稳定，减少血管渗漏[2627]。

Notch是一种跨膜受体蛋白家族，目前发现4种Notch受体（Notch1～4），其配体5种，包括Jagged1，Jagged2，Deltalike1，Deltalike3，Deltalike4。Notch信号通路为邻近细胞之间的信息交流平台，对血管的发育及血管损伤后控制细胞分化等具有重要作用，与周细胞的发育和维持关系密切[13， 28]。Notch 3受体表达于血管平滑肌细胞和周细胞，Jagged1在内皮细胞表达，通过激活Jagged1/Notch3可促进周细胞成熟，促进血管成熟与稳定，该信号通路具有自我调控的能力[2930]。Notch信号通路激活还可以促进血管平滑肌细胞中PDGFRβ的表达，提示Notch和PDGF 2种信号通路在血管平滑肌的调节中具有交叉作用[31]。

音猬因子 （Shh）及其特异性膜受体（Ptch） 构成的Shh/Ptc信号通路、鞘氨醇1磷酸（S1P）及其受体Edg构成的S1P/Edg信号通路、脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体酪氨酸受体激酶B（TrkB）构成的BDNF/ TrkB信号通路等多种信号通路同样参与内皮细胞与周细胞对话，周细胞募集、迁移、成熟及血管形成与稳定等环节[9，13，16]。

23周细胞的多分化及组织修复和再生功能周细胞是一种具有多种分化潜能的干细胞，在不同的条件下可以分化成为平滑肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、成骨细胞、神经细胞及巨噬细胞等[32]。在正常状态下周细胞处于静息状态，当机体组织发生损伤或应激时，周细胞的功能和表型发生变化，起到维持与修复机体功能及再生器官的作用。随着再生医学及组织修复相关研究的深入，周细胞的多分化特性及组织修复与再生越来越受到关注[3334]。

周細胞与间充质干细胞（MSC）具有很高的相似性，如具有相似的标记表达、自我更新的能力以及在一定的诱导条件下可以分化成多种细胞，有学者认为2种细胞可能具有共同的起源[33， 35]。从人骨髓、隐静脉、主动脉及脐带静脉等提取的具有MSC特征的细胞来均源于血管壁，血管网组成的微环境（即血管龛）是维持MSC体内活性的物质基础，提示MSC的前体细胞可能就是一种血管外膜细胞即周细胞[3638]。一方面周细胞完全满足MSC的定义标准，而另一方面周细胞较MSC显示出更强的分化能力和干细胞特性，因此周细胞可能是MSC在全身范围的来源[3940]。

24周细胞的收缩功能周细胞是类似平滑肌细胞的一类细胞，表达丰富的收缩蛋白。根据周细胞的解剖学定位和形态特点，收缩功能是首先被学者发现的周细胞功能[41]。研究显示，不同器官的周细胞发挥收缩功能的蛋白不同，在大脑中周细胞表达丰富的α平滑肌肌动蛋白，其收缩与舒张在脑局部微血管血流的调控起重要作用[42]。视网膜周细胞含有肌球蛋白，而中枢神经系统周细胞则不表达肌型肌球蛋白，仅表达少量的非肌型肌球蛋白。周细胞收缩的机制和平滑肌类似，胞内钙离子浓度与周细胞收缩密切相关，在去甲肾上腺素、乙酰胆碱、ET1及AngⅡ等刺激下，周细胞可以引发钙瞬变、膜去极化和收缩反应[4344]。除了离子通道引起周细胞收缩，一些细胞信号通路同样可以调节周细胞的收缩与舒张。如肾上腺髓质素可以通过激活周细胞内cAMP/PKA信号通路，降低肌球蛋白轻链的磷酸化而引起周细胞的舒张[45]。

3周细胞与微血管疾病

周细胞伴随微血管分布广泛，其异常如微血管覆盖率降低与收缩功能异常，在血管相关疾病和纤维发生疾病的发生和进展过程中起重要作用[46]。

周细胞异常在糖尿病性视网膜病变（DR）中的研究报道较多。作为糖尿病的严重并发症之一DR是以严重微血管损伤为特征的，表现为视网膜毛细血管微血管瘤形成，微血管渗透性增加、视网膜缺血，视网膜新生血管生长，新生血管引起视网膜和玻璃体大量出血，随着纤维组织增殖，形成增殖性玻璃体视网膜病变，进而发生牵引性视网膜脱离，可致视力严重丧失。周细胞缺失是DR早期病变的特征之一，研究显示高糖条件下周细胞的凋亡途径被激活最终导致周细胞缺失，其机制可能与血管生成素2（Ang2）升高密切相关[47]。另外，氧化应激和高糖条件下蛋白激酶Cδ（PKCδ）/蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP1）通路激活及PDGFB/PDGFRβ通路下调也可以导致视网膜周细胞凋亡激活[48]。

脑微血管周细胞是构成血脑屏障的重要组成部分，对于维持血脑屏障稳定、调节脑微循环血流量具有重要作用。研究发现周细胞缺陷小鼠表现出脑血管周细胞缺失，血清蛋白、血管毒性及神经毒性分子聚集导致血脑屏障破坏内皮屏障功能障碍，伴随慢性脑微血管灌注不足以及组织缺氧，最终导致神经退行性病变[49]。周细胞数量和功能异常同样出现在（AD）当中，脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积是AD发病的重要因素，研究显示阿尔茨海默病常伴周细胞内Aβ沉积增加，而体外研究显示高浓度Aβ可直接导致周细胞死亡。然而，周细胞在阿尔茨海默病发病过程中的改变及Aβ通过何种机制影响周细胞介导的微血管收缩与血脑屏障保护尚不清楚[25，50]。

肿瘤的生长和浸润离不开血管新生，周细胞作为构成肿瘤基质的细胞之一与纤维原细胞、成肌纤维细胞、内皮细胞和白细胞等构成肿瘤生长的微环境[13]。目前认为在肿瘤血管新生过程中，周细胞通过PDGFR/PDGFRβ信号通路被募集到肿瘤血管上[51]。联合应用抗PDGFR/PDGFRβ和抗VEGF的药物通过抑制周细胞抗血管新生而发挥抗肿瘤的作用，同时通过调节周细胞亦可能从促肿瘤血管正常化达到改善肿瘤预后，因此周细胞作为治疗肿瘤的潜在靶点越来越引起学者重视[5253]。endprint

周细胞与心血管疾病同样密切相关，动脉粥样硬化不稳定斑块、血管钙化、高血压、缺血性心脏心肌受损及心肌缺血再灌注无复流现象等都涉及周细胞功能和形态的改变[4，16]。研究显示，周细胞沿着或围绕冠状动脉毛细血管延伸，>80%的冠状动脉毛细血管都具有周细胞的覆盖，为周细胞的冠状动脉微循环血量调控提供了组织结构基础[54]。心肌缺血发生时，心肌细胞分泌神经生长因子前体（pro NGF）急剧增加，pro NGF与周细胞表面的p75神经营养素受体（p75NTR）结合导致周细胞结构改变，细胞突触变短、血管覆盖降低，最终导致内皮细胞与周细胞联系异常、血管通通透性增加，心脏功能降低[55]。高血压与周细胞的增生有关，研究显示原发性高血压大鼠脑周细胞数目是正常对照组动物的4倍。在慢性肺动脉高压时，周细胞向平滑肌样细胞分化和增生是腺泡内肺动脉构型重建的重要原因[56]。

4微血管病周细胞的中医药研究进展

目前，中医药干预微血管病周细胞的研究多集中于糖尿病视网膜病变，也有中药对心肌梗死后微血管周细胞改变的报道[5758]。杨建华等观察中药黄芪提取物对体外高糖培养牛视网膜毛细血管周细胞的影响，结果显示黄芪提取物能抑制周细胞凋亡，提高高糖培养视网膜毛细血管周细胞的存活力[59]。加味补阳还五汤连续给药12周可以改善链脲佐菌素诱导的大鼠视网膜微血管病变，抑制视网膜微血管周细胞凋亡[60]。黄琨等观察了心肌梗死大鼠毛细血管周细胞变化及益气活血中药的作用，结果显示益气活血中药可以通过降低毛细血管周细胞计数、促进血管新生而达到心肌局部供血的作用[58]。

虽然，中医药干预微血管病变周细胞的研究取得了一定的进展仍应该看到存在着一些问题。比如，周细胞的研究多集中在糖尿病视网膜病变，其研究领域有待扩展；由于研究技术和方法的限制，清楚标记周细胞的中医药干预研究报道较少；涉及干预周细胞相关信号通路的机制研究亟待开展。

周细胞广泛分布于机体，其生理功能可能与中医的很多理论学说相关，比如周细胞调节微血管的稳定性和渗透性与中医卫气有关、周细胞调节血管新生与成熟与中医的气血理论相关、而周细胞的多分化及组织修复和再生功能可能与中医肾气理论一定的联系。深入研究周细胞与中医学理论的关系，明确不同疾病过程中周细胞改变与中医证型的相关性可能是今后中医理论研究的一个新的方向。微血管病变多由于气虚血液运行不畅，致瘀血阻滞脉络，气虚络瘀日久影响络脉稳定状态功能而发病。病位在血脉，病机主为气虚血瘀。益气活血中药也显示出对微血管病变及周细胞具较好的改善效果，因此进一步阐明其相关机制可能是今后中医药干预微血管病变周细胞研究的热点。

5结语

综上所述，周细胞作为一种壁细胞在各种组织器官中分布，通过与内皮细胞的联系对话在微血管的新生、维持内环境的稳定、调节微循环血流量等方面发挥重要作用，周细胞的调控研究越来越受到学者关注。微血管疾病的发生涉及周细胞功能和形态的改变，通过干预微血管的周细胞可能提供一条新的治疗思路与方法。中医药在干预微血管病周细胞改变取得了一定的进展，益气活血中药及其有效成分在治疗糖尿病视网膜病变及心肌梗死的周细胞异常均表现出较好的效果。进一步研究中医药干预不同疾病微血管病变周细胞改變，以及阐明其作用机制可能成为未来的热点。

[参考文献]

[1]Vezzani B， Pierantozzi E， Sorrentino V Not all pericytes are born equal： pericytes from human adult tissues present different differentiation properties [J]. Stem Cells Dev， 2016，doi： 101089/scd20160177.

[2]Bergers G， Song S The role of pericytes in bloodvessel formation and maintenance[J]. Neuro Oncol， 2005， 7（4）： 452.

[3]Birbrair A， Zhang T， Wang Z M， et al Pericytes at the intersection between tissue regeneration and pathology[J]. Clin Sci（Lond）， 2015， 128（2）： 81.

[4]O'farrell F M， Attwell D A role for pericytes in coronary noreflow[J]. Nat Rev Cardiol， 2014， 11（7）： 427.

[5]Murray Iain R， Baily James E， Chen William C W， et al Skeletal and cardiac muscle pericytes： functions and therapeutic potential[J]. Pharmacol Therapeut， 2016，171：65.

[6]杜海波， 邓悦， 牟宗毅 冠状动脉微血管病变与络病相关的理论探讨[J]. 环球中医药， 2016， 9（6）： 705.

[7]马卉 治络病在糖尿病微血管病变中的应用[J]. 光明中医， 2011， 26（10）： 2110.

[8]Forbes M S， Rennels M L， Nelson E Ultrastructure of pericytes in mouse heart[J]. Am J Anat， 1977， 149（1）： 47.

[9]Armulik A， Abramsson A， Betsholtz C Endothelial/pericyte interactions[J]. Circ Res， 2005， 97（6）： 512.endprint

[10]Avolio E， RodriguezArabaolaza I， Spencer H L， et al Expansion and characterization of neonatal cardiac pericytes provides a novel cellular option for tissue engineering in congenital heart disease [J]. J Am Heart Assoc， 2015， 4（6）： e002043.

[11]Orekhov A N， Bobryshev Y V， Chistiakov D A The complexity of cell composition of the intima of large arteries： focus on pericytelike cells[J]. Cardiovasc Res， 2014， 103（4）： 438.

[12]Sims D E The pericytea review[J]. Tissue Cell， 1986， 18（2）： 153.

[13]Armulik A， Genove G， Betsholtz C Pericytes： developmental， physiological， and pathological perspectives， problems， and promises[J]. Dev Cell， 2011， 21（2）： 193.

[14]Etchevers H C， Vincent C， Le Douarin N M， et al The cephalic neural crest provides pericytes and smooth muscle cells to all blood vessels of the face and forebrain[J]. Development， 2001， 128（7）： 1059.

[15]Foster K， Sheridan J， VeigaFernandes H， et al Contribution of neural crestderived cells in the embryonic and adult thymus[J]. J Immunol， 2008， 180（5）： 3183.

[16]Avolio E， Madeddu P Discovering cardiac pericytes biology： From physiopathological mechanisms to potential therapeutic applications in ischemic heart disease[J]. Vascul Pharmacol， 2016，86：53.

[17]Dar A， Domev H， BenYosef O， et al Multipotent vasculogenic pericytes from human pluripotent stem cells promote recovery of murine ischemic limb[J]. Circulation， 2012， 125（1）： 87.

[18]Blocki A， Wang Y， Koch M， et al Not all MSCs can act as pericytes： functional in vitro assays to distinguish pericytes from other mesenchymal stem cells in angiogenesis[J]. Stem Cells Dev， 2013， 22（17）： 2347.

[19]Hellstrom M， Gerhardt H， Kalen M， et al Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis[J]. J Cell Biol， 2001， 153（3）： 543.

[20]DoreDuffy P， Cleary K Morphology and properties of pericytes [J]. Methods Mol Biol， 2011， 686： 49.

[21]Lindahl P， Johansson B R， Leveen P， et al Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGFBdeficient mice [J]. Science， 1997， 277（5323）： 242.

[22]Lafyatis R Transforming growth factor betaat the centre of systemic sclerosis [J]. Nat Rev Rheumatol， 2014， 10（12）： 706.

[23]Goumans M J， Valdimarsdottir G， Itoh S， et al Balancing the activation state of the endothelium via two distinct TGFbeta type I receptors [J]. Embo J， 2002， 21（7）： 1743.

[24]Van Geest R J， Klaassen I， Vogels I M， et al Differential TGFbeta signaling in retinal vascular cells： a role in diabetic retinopathy？ [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2010， 51（4）： 1857.endprint

[25]Winkler E A， Bell R D， Zlokovic B V Central nervous system pericytes in health and disease [J]. Nat Neurosci， 2011， 14（11）： 1398.

[26]Fuxe J， Tabruyn S， Colton K， et al Pericyte requirement for antileak action of angiopoietin1 and vascular remodeling in sustained inflammation [J]. Am J Pathol， 2011， 178（6）： 2897.

[27]Qin D， Trenkwalder T， Lee S， et al Early vessel destabilization mediated by Angiopoietin2 and subsequent vessel maturation via Angiopoietin1 induce functional neovasculature after ischemia [J]. PLoS ONE， 2013， 8（4）： e61831.

[28]Tattersall I W， Du J， Cong Z， et al In vitro modeling of endothelial interaction with macrophages and pericytes demonstrates Notch signaling function in the vascular microenvironment [J]. Angiogenesis， 2016， 19（2）： 201.

[29]Ji Yi， Chen Siyuan， Xiang Bo， et al Jagged1/Notch3 signaling modulates hemangiomaderived pericyte proliferation and maturation [J]. Cellular Physiology and Biochemistry， 2016， 40（5）：895.

[30]Liu H， Kennard S， Lilly B NOTCH3 expression is induced in mural cells through an autoregulatory loop that requires endothelialexpressed JAGGED1[J]. Circ Res， 2009， 104（4）： 466.

[31]Jin S， Hansson E M， Tikka S， et al Notch signaling regulates plateletderived growth factor receptorbeta expression in vascular smooth muscle cells [J]. Circ Res， 2008， 102（12）： 1483.

[32]Herrmann M， Bara J J， Sprecher C M， et al Pericyte plasticitycomparative investigation of the angiogenic and multilineage potential of pericytes from different human tissues [J]. Cells Mater， 2015， 31：236.

[33]Wong S P， Rowley J E， Redpath A N， et al Pericytes， mesenchymal stem cells and their contributions to tissue repair [J]. Pharmacol Ther， 2015， 151： 107.

[34]Levesque J P A niche in a dish： pericytes support HSC[J]. Blood， 2013， 121（15）： 2816.

[35]De Souza L E， Malta T M， Kashima Haddad S， et al Mesenchymal stem cells and pericytes： to what extent are they related？ [J]. Stem Cells Dev， 2016， doi：101089/scd.2016.0109.

[36]Gronthos S， Zannettino A C， Hay S J， et al Molecular and cellular characterisation of highly purified stromal stem cells derived from human bone marrow [J]. J Cell Sci， 2003， 116（Pt 9）： 1827.

[37]Covas D T， Piccinato C E， Orellana M D， et al Mesenchymal stem cells can be obtained from the human saphena vein [J]. Exp Cell Res， 2005， 309（2）： 340.

[38]Covas D T， Siufi J L， Silva A R， et al Isolation and culture of umbilical vein mesenchymal stem cells [J]. Braz J Med Biol Res， 2003， 36（9）： 1179.endprint

[39]DiazFlores L， Gutierrez R， Madrid J F， et al Pericytes Morphofunction， interactions and pathology in a quiescent and activated mesenchymal cell niche [J]. Histol Histopathol， 2009， 24（7）： 909.

[40]Bouacida A， Rosset P， Trichet V， et al Pericytelike progenitors show high immaturity and engraftment potential as compared with mesenchymal stem cells [J]. PLoS ONE， 2012， 7（11）： e48648.

[41]Hamilton N B， Attwell D， Hall C N Pericytemediated regulation of capillary diameter： a component of neurovascular coupling in health and disease [J]. Front Neuroenergetics，2010， 2（6）：411.

[42]Hall C N， Reynell C， Gesslein B， et al Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease[J]. Nature， 2014， 508（7494）： 55.

[43]Hashitani H， Lang R J Spontaneous activity in the microvasculature of visceral organs： role of pericytes and voltagedependent Ca2+ channels [J]. J Physiol， 2016， 594（3）： 555.

[44]Burdyga T， Borysova L Calcium signalling in pericytes [J]. J Vasc Res， 2014， 51（3）： 190.

[45]Takata F， Dohgu S， Nishioku T， et al Adrenomedullininduced relaxation of rat brain pericytes is related to the reduced phosphorylation of myosin light chain through the cAMP/PKA signaling pathway [J]. Neurosci Lett， 2009， 449（1）： 71.

[46]Van Dijk C G， Nieuweboer F E， Pei J Y， et al The complex mural cell： pericyte function in health and disease [J]. Int J Cardiol， 2015， 190： 75.

[47]Park S W， Yun J H， Kim J H， et al Angiopoietin 2 induces pericyte apoptosis via alpha3beta1 integrin signaling in diabetic retinopathy [J]. Diabetes， 2014， 63（9）： 3057.

[48]Geraldes P， HiraokaYamamoto J， Matsumoto M， et al Activation of PKCdelta and SHP1 by hyperglycemia causes vascular cell apoptosis and diabetic retinopathy [J]. Nat Med， 2009， 15（11）： 1298.

[49]Bell R D， Winkler E A， Sagare A P， et al Pericytes control key neurovascular functions and neuronal phenotype in the adult brain and during brain aging [J]. Neuron， 2010， 68（3）： 409.

[50]Winkler E A， Sagare A P， Zlokovic B V The pericyte： a forgotten cell type with important implications for Alzheimer's disease？ [J]. Brain Pathol， 2014， 24（4）： 371.

[51]Kuhnert F， Tam B Y， Sennino B， et al Soluble receptormediated selective inhibition of VEGFR and PDGFRbeta signaling during physiologic and tumor angiogenesis [J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2008， 105（29）： 10185.

[52]Birbrair A， Zhang T， Wang Z M， et al Type2 pericytes participate in normal and tumoral angiogenesis [J]. Am J Physiol Cell Physiol， 2014， 307（1）： C25.endprint

[53]Meng M B， Zaorsky N G， Deng L， et al Pericytes： a doubleedged sword in cancer therapy [J]. Future Oncol， 2015， 11（1）： 169.

[54]Chen W C， Baily J E， Corselli M， et al Human myocardial pericytes： multipotent mesodermal precursors exhibiting cardiac specificity [J]. Stem Cells， 2015， 33（2）： 557.

[55]Siao C J， Lorentz C U， Kermani P， et al ProNGF， a cytokine induced after myocardial infarction in humans， targets pericytes to promote microvascular damage and activation [J]. J Exp Med， 2012， 209（12）： 2291.

[56]Ricard N， Tu L， Le Hiress M， et al Increased pericyte coverage mediated by endothelialderived fibroblast growth factor2 and interleukin6 is a source of smooth musclelike cells in pulmonary hypertension [J]. Circulation， 2014， 129（15）： 1586.

[57]周云豐， 李琳， 葛争艳， 等 中医药防治糖尿病视网膜病变周细胞凋亡的研究进展 [J]. 世界科学技术——中医药现代化， 2016， 18（10）： 1819.

[58]黄琨， 杨丹丹， 郭书文， 等 心肌梗死大鼠毛细血管周细胞变化及益气活血中药对其的影响 [J]. 中国中医药信息杂志， 2013， 20（7）： 38.

[59]杨建华， 段俊国 黄芪提取物对体外高糖培养牛视网膜毛细血管周细胞的影响 [J]. 国际眼科杂志， 2007， 7（3）： 685.

[60]刘光辉， 刘安， 郑永征，等 加味补阳还五汤对糖尿病大鼠视网膜微血管周细胞凋亡的影响 [J]. 北京中医药大学学报， 2013， 36（3）： 178.

[责任编辑张燕]endprint